O tratamento com tamoxifeno previne o câncer de mama em mulheres de alto risco e reduz a mortalidade no cenário adjuvante. "Testamos se doses mais baixas de tamoxifeno foram não-inferiores para reduzir a densidade mamográfica e se foram associadas a menos sintomas", analisa artigo de Mikael Eriksson e colegas, publicado no JCO. O mastologista Afonso Nazário (foto), da EPM-Unifesp, analisa criticamente os resultados e observa que a utilização de baixas doses de tamoxifeno na quimioprevenção do câncer de mama é uma proposta atraente, mas ainda carece de ensaios clínicos com seguimento prolongado.
Neste grande ensaio randomizado (KARISMA), com seis braços de análise, foram randomizadas mulheres de 40-74 anos de idade do programa de rastreamento mamográfico sueco para avaliar a não-inferioridade de dose estratificada por status menopausal (EudraCT 2016-000882 -22).
Eriksson et al. descrevem que 1.439 mulheres foram inscritas e 1.230 foram elegíveis para a análise por intenção de tratar. O endpoint primário foi a proporção de mulheres tratadas com placebo, 1, 2,5, 5 e 10 mg, cuja densidade mamográfica diminuiu tanto quanto a redução média no braço de 20 mg. A margem não-inferior foi de 17%. O endpoint secundário foi a redução dos sintomas. As análises post hoc foram realizadas pelo status menopausal. A população por protocolo e a população total foram consideradas na análise de sensibilidade.
Resultados
O artigo do JCO relata que 1.439 participantes, 566 na pré e 873 mulheres na pós-menopausa foram recrutadas entre 1º de outubro de 2016 e 30 de setembro de 2019. As participantes tiveram redução da densidade mamográfica não-inferior após 2,5, 5 e 10 mg de tamoxifeno em comparação com a redução mediana de 10,1 % observada no grupo de 20 mg, uma redução limitada a mulheres na pré-menopausa. Os sintomas vasomotores graves (ondas de calor, suores frios e suores noturnos) foram reduzidos em aproximadamente 50% nos grupos de 2,5, 5 e 10 mg em comparação com o grupo de 20 mg.
"Mulheres na pré-menopausa apresentaram magnitude não-inferior da diminuição da densidade mamária com 2,5 mg de tamoxifeno, mas menos efeitos colaterais em comparação com a dose padrão de 20 mg", concluem os autores, que propõem estudos futuros para testar se 2,5 mg de tamoxifeno reduz o risco de câncer de mama primário. "A adesão pode ser melhorada com o uso de tamoxifeno em baixas doses devido a efeitos colaterais vasomotores menos graves", destacam.
Afonso Nazário, mastologista da EPM-Unifesp, analisa criticamente os resultados do ensaio KARISMA
Neste estudo (KARISMA trial) foi avaliada a influência do tamoxifeno na densidade mamária e a taxa de efeitos colaterais em mulheres do programa sueco de rastreamento mamográfico, entre 40 e 74 anos. Trata-se de ensaio clínico randomizado, placebo controlado e cego, com 6 braços: Placebo, Tamoxifeno 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg, com seguimento de 6 meses. Os autores observaram que a redução da densidade mamográfica após 6 meses nas doses de 2,5 e 10 mg não é inferior à dose de 20 mg. Nas mulheres na pré-menopausa a redução da densidade mamográfica foi mais marcante e semelhante entre os grupos que receberam diferentes doses de tamoxifeno. Como a redução da densidade mamográfica correlaciona-se com o efeito protetor do tamoxifeno, aspecto já demonstrado em vários estudos, os autores especulam que talvez baixas doses de tamoxifeno possam ser igualmente eficazes na redução do risco câncer de mama.
Por outro lado, a taxa de efeitos colaterais, em particular dos sintomas vasomotores foi significativamente menor nas doses de 10 mg, 5mg e 2,5 mg quando se compara com a dose de 20 mg, com redução de mais de 50% dos sintomas. Os resultados são semelhantes aos de DeCensi et al, que avaliaram o efeito protetor de baixas doses de tamoxifeno na redução de risco do câncer de mama e na adjuvância do carcinoma ductal in situ (CDIS).
A utilização de baixas doses de tamoxifeno na quimioprevenção do câncer de mama é uma proposta atraente, mas ainda carece de ensaios clínicos com seguimento prolongado. No desenho do estudo de DeCensi et al, comparou-se o efeito protetor de baixas doses de tamoxifeno com placebo, o que é criticável, pois a comparação deveria ser com a dose padrão de 20 mg de Tamoxifeno e não com placebo. Outra importante crítica é que eticamente é discutível administrar placebo para pacientes com diagnóstico de CDIS, o que foi feito no estudo.
Entretanto, as evidências começam a se acumular no sentido de que baixas doses de tamoxifeno parecem ser tão eficazes quanto à dose padrão de 20 mg e com claro benefício quanto à redução de efeitos colaterais. O desenho de estudo ideal para dirimir estas dúvidas seria um ensaio clínico randomizado em pacientes de alto risco comparando a dose padrão de 20 mg de tamoxifeno com doses menores (10 mg, 5 mg e 2,5 mg).
Referência: Low-Dose Tamoxifen for Mammographic Density Reduction: A Randomized Controlled Trial - DOI: 10.1200/JCO.20.02598 Journal of Clinical Oncology - Published online March 18, 2021.
