Olaparibe mostrou atividade antitumoral em pacientes com câncer de pâncreas avançado com mutações BRCA1/2, como indicam resultados do ensaio de fase 2 TAPUR publicados online no JCO Precision Oncolgy. “Certamente, o estudo atual contribuiu com uma nova modalidade terapêutica para o câncer de pâncreas”, analisa o oncogeneticista José Claudio Casali da Rocha (foto), que comenta os resultados.
O estudo TAPUR (Targeted Agent and Profiling Utilization Registry) é um ensaio clínico de fase II (NCT02693535) que avalia a atividade antitumoral de terapias-alvo comercialmente disponíveis em pacientes com câncer avançado e alterações genômicas conhecidas. Nesta análise, os pesquisadores relatam dados de uma coorte de pacientes com câncer de pâncreas avançado com mutações BRCA1/2 tratados com olaparibe.
Foram elegíveis pacientes com câncer de pâncreas avançado, doença mensurável, status de desempenho 0-2 do Eastern Cooperative Oncology Group, função orgânica adequada e nenhuma opção de tratamento padrão disponível. Os testes genômicos foram realizados em laboratórios selecionados, credenciados pelo College of American Pathologists e certificados pelas Clinical Laboratory Improvement Recommendations. O desenho de dois estágios de Simon foi utilizado para o principal endpoint primário de controle da doença (CD), definido como resposta objetiva (OR) ou doença estável com pelo menos 16 semanas de duração (SD16+) de acordo com RECIST v1.1. Endpoints secundários incluíram OR, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), duração da resposta, duração da doença estável e segurança.
Entre novembro de 2016 e agosto de 2019, foram incluídos 30 pacientes com mutações BRCA1/2, expostos a uma mediana de 3 terapias anteriores (intervalo de 1 a 10). Os autores descrevem que dois pacientes não foram avaliáveis e, portanto, foram excluídos das análises de eficácia. Os resultados relatados por Ahn et al. mostram que dois pacientes alcançaram resposta completa, três atingiram resposta parcial e três tiveram doença estável por pelo menos 16 semanas (SD16+), com taxas de CD e OR de 31% (IC 90%, 18 a 40; P = 0,04) e 18% (IC 95%, 6 a 37), respectivamente. A SLP mediana foi de 8 (IC 95%, 8 a 15) semanas e a SG mediana foi de 38 (IC 95%, 21 a 65) semanas.
A análise de segurança mostrou que três pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 relacionado ao medicamento ou evento adverso grave de anemia, febre ou mucosite oral.
“Este estudo envolvendo pacientes com câncer de pâncreas metastático com mutações BRCA1/2 tratados com olaparibe atendeu a critérios predefinidos para declarar atividade clínica. Observamos uma taxa de OR de 18% em resposta ao tratamento com olaparibe em uma coorte onde mais de 50% dos pacientes tinham três ou mais linhas de tratamento anteriores”, destacam os autores, concluindo que olaparibe mostrou atividade antitumoral em pacientes com câncer de pâncreas avançado com mutações BRCA1/2.
O oncogeneticista José Claudio Casali da Rocha lembra que o estudo TAPUR (ClínicaTrials.gov ID NCT02693535) é um estudo "basket" para avaliar o efeito de terapias-alvo em tumores com vias genéticas pré-definidas. “Essa análise se refere à coorte de pacientes com câncer de pâncreas avançado com mutação germinativa ou somática em um dos genes BRCA1 ou BRCA2. A excelente resposta obtida nesse modelo nos traz a relevância de considerar a via oncogênica condutora ("driver") como opção terapêutica com terapia-alvo para o bloqueio do estímulo proliferativo e indução de apoptose da célula tumoral, independente do sítio primário ou tipo histopatológico”, explica. “No entanto, novos estudos com tumores diversos são necessários para que essa via de deficiência de recombinação homóloga (HRD) se torne agnóstica, considerando que o efeito da letalidade sintética decorre da colaboração entre o inibidor da PARP (iPARP) e exclusivamente as células com mutação BRCA1/2 com inativação do alelo selvagem, geralmente por perda de heterozigose (LOH)”, analisa.
Casali da Rocha destaca que, além de contribuir com uma nova modalidade terapêutica para o câncer de pâncreas, o estudo atual renova a esperança de pacientes com tumores hereditários avançados associados com a síndrome de câncer de mama e/ou ovários hereditários (HBOC), lançando o desafio de testar alterações somáticas tumorais, seja tecidual ou por biópsia líquida nos casos esporádicos.
Referência: Eugene R. Ahn et al., Olaparib in Patients With Pancreatic Cancer With BRCA1/2 Mutations: Results From the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study. JCO Precis Oncol 8, e2300240(2024). DOI:10.1200/PO.23.00240
