Pacientes com câncer pancreático que tomaram o benzodiazepínico lorazepam, comumente prescrito nos EUA para tratar a ansiedade durante o tratamento do câncer, tiveram menor sobrevida livre de progressão do que aqueles que não tomaram, de acordo com os resultados de Cornwel et al. publicados no Clinical Cancer Research.
Neste estudo, pesquisadores do Roswell Park Comprehensive Cancer Center, em Nova York, avaliaram a associação entre benzodiazepínicos e os resultados de sobrevida de pacientes com câncer, o microambiente tumoral do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) e a sinalização de fibroblastos associados ao câncer (CAF).
A modelagem multivariada de regressão de Cox foi usada para medir retrospectivamente as associações entre os resultados de sobrevida de pacientes com câncer tratados no Roswell Park e os registros de prescrição de benzodiazepínicos.
Análises de imunohistoquímica, hematoxilina e eosina (H&E), tricrômico de Masson, RNAscope e sequenciamento de RNA foram usadas para avaliar o impacto de lorazepam no microambiente tumoral de modelos murinos com PDAC. Cornwell et al. também usaram testes específicos (ELISA e qPCR) para determinar o impacto de benzodiazepínicos na expressão ou secreção de interleucina 6 (IL6) por fibroblastos associados ao câncer pancreático. A metodologia também envolveu ensaios PRESTO-Tango, reanálise de conjuntos de dados de sequenciamento de célula única PDAC/TCGA e CAFs knockdown GPR68 CRISPRI para determinar o impacto de benzodiazepínicos na sinalização GPR68.
Os resultados mostram que o uso de lorazepam foi associado a pior sobrevida livre de progressão (SLP), enquanto alprazolam foi associado a melhora da SLP em pacientes com câncer pancreático recebendo quimioterapia.
Os autores descrevem que o uso de lorazepam promoveu desmoplasia (fibrose e deposição de proteínas da matriz extracelular), sinalização inflamatória e necrose isquêmica. GPR68 foi preferencialmente expresso em fibroblastos associados ao PDAC humano e benzodiazepínicos n-não substituídos, como lorazepan, aumentaram significativamente a expressão e secreção de IL6 em fibroblastos associados ao câncer de uma maneira dependente de pH e GPR68. Por outro lado, Cornwel et al. relatam que alprazolam e outros benzodiazepínicos n substituídos por GPR68 diminuíram IL6 em CAFs humanos de maneira independente de pH e GPR68. Em muitos tipos de câncer, lorazepam está associado a piores resultados de sobrevida em relação a alprazolam e aos pacientes que não recebem benzodiazepínicos.
“Demonstramos que lorazepam estimula a fibrose e a sinalização inflamatória, promove desmoplasia e necrose isquêmica e está associado à diminuição da sobrevida de pacientes com câncer pancreático”, concluem os autores.
Referência: Abigail C. Cornwell, Arwen A. Tisdale, Swati Venkat, Kathryn E. Maraszek, Abdulrahman A. Alahmari, Anthony George, Kristopher Attwood, Madison George, Donald Rempinski, Janusz Franco-Barraza, Mukund Seshadri, Mark D. Parker, Eduardo Cortes Gomez, Christos Fountzilas, Edna Cukierman, Nina G. Steele, Michael E. Feigin; Lorazepam Stimulates IL6 Production and Is Associated with Poor Survival Outcomes in Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res 2023; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0547
