Linfoma difuso de grandes células b, onde podemos avançar?

Bottom line

Os regimes de quimioterapia atuais não são capazes de proporcionar resposta sustentada e o uso isolado é considerado tratamento paliativo. A maioria dos pacientes não são candidatos ao tratamento de escolha, seja por falha na mobilização de células progenitoras hematopoiéticas, refratariedade da doença ou condição clínica. Novas drogas baseadas no perfil de expressão gênica e na busca de menor toxicidade são expectativas para avançar no tratamento desses pacientes. Avanços são necessários para melhorar os resultados terapêuticos.

Lívia Mariano¹ e Jacques Tabacof² 

1 Lívia Mariano é médica hematologista do Centro Paulista de Oncologia (CPO) e do Centro de Transplante de Medula Óssea do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP);
2 Jacques Tabacof é oncologista-hematologista do Centro Paulista de Oncologia e Coordenador de Oncologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz. 

Resumo

O linfoma difuso de grandes células B é o mais frequente dentre os linfomas não-Hodgkin, correspondendo a 30% dos casos. A terapia inicial padrão com o esquema R-CHOP proporciona sobrevida em longo prazo para dois terços dos pacientes. Para os pacientes que recaem, a documentação histológica com nova biópsia, assim como o estadiamento completo, são importantes para definição do tratamento. A terapia de escolha é quimioterapia de resgate seguida por transplante de células tronco hematopoiéticas autólogo. Os regimes mais utilizados são GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina), ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposide), DHAP (dexametasona, citarabina em altas doses, cisplatina), ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina, cisplatina) e GemOx (gencitabina, oxaliplatina), todos com ou sem rituximabe. No entanto, os regimes de quimioterapia atuais não são capazes de proporcionar resposta sustentada, de modo que o uso isolado é considerado tratamento paliativo. A maioria dos pacientes não são candidatos ao tratamento de escolha, seja por falha na mobilização de células progenitoras hematopoiéticas, refratariedade da doença ou condição clínica. Avanços são necessários para melhorar os resultados terapêuticos. Novas drogas baseadas no perfil de expressão gênica e na busca de menor toxicidade são as expectativas para avançar no tratamento desses pacientes.

Palavras-chave: ‘linfoma difuso de grandes células B’, ‘linfoma não-Hodgkin’, ‘avanços terapêuticos’, ‘marcadores prognósticos’, ‘risco de recidiva’, ‘avaliação de resposta’

Introdução

O linfoma difuso de grandes células B (DGCB) é um linfoma agressivo e o mais frequente subtipo de linfomas não-Hodgkin (LNH), correspondendo a aproximadamente 30% dos casos.¹
Avanços significativos, com adição de antraciclina e rituximabe à terapia inicial, foram obtidos no tratamento desses pacientes, porém um terço dos doentes recaem e 10% apresentam doença refratária.² Estadio avançado, Índice Prognóstico Internacional (IPI) intermediário alto e alto e célula B ativada como célula de origem são marcadores prognósticos associados ao aumento do risco de recidiva.
A maioria das recaídas ocorre nos primeiros dois anos após o término do tratamento³. As recaídas tardias (mais de 5 anos) podem ocorrer em aproximadamente 20% dos casos e são em sua maioria sintomáticas, raramente identificadas por exames de imagem de rotina.^4,5 Após a recaída, 60% dos pacientes serão sensíveis ao tratamento de resgate, mas menos de 10% vão apresentar sobrevida livre de progressão longa.⁶

Avaliação da recaída

Após o término do tratamento e definida remissão completa, os pacientes devem ser monitorados devido a complicações relacionadas ao tratamento e à possibilidade de recaída.
Embora a suspeita de recaída possa ocorrer pelo quadro clínico e exames de imagem, apenas a biópsia a confirma. Desse modo, a realização da biópsia é sempre recomendada antes de iniciar a terapia de resgate. Ainda que na maioria dos pacientes a suspeita de linfoma seja confirmada, outras condições como tuberculose, infecção fúngica ou carcinoma podem estar presentes.⁷ Mudanças de histologia, como linfoma indolente, podem acontecer, resultando em mudanças no tratamento.

A definição de recaída significa aparecimento de novas lesões após a determinação de remissão completa. Doença refratária ocorre quando se verifica menos de 50% de redução no tamanho das lesões ou na ausência do desenvolvimento de novas lesões. Progressão de doença é o aparecimento de novas lesões durante o tratamento ou quando há um aumento de 50% no maior diâmetro de uma lesão identificada anteriormente. ⁸
Uma vez confirmada a recaída, o paciente deve ser submetido a um novo estadiamento com história e exame físico completos, exames laboratoriais, avaliação de imagem, idealmente com PET-CT que pode evitar a realização de biópsia de medula óssea, semelhante ao que foi realizado ao diagnóstico. Na presença de sintomas sugestivos de acometimento de sistema nervoso central, devem ser realizados exames de imagem e punção lombar com avaliação de citologia oncótica e citometria de fluxo.

O tratamento de escolha da recaída se baseia em quimioterapia com ou sem rituximabe e quimioterapia em altas doses seguida de transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) autólogo, de modo que após o diagnóstico e estadiamento da recaída, deve-se determinar se o paciente é candidato a transplante.
Na recaída após primeira remissão completa, um subgrupo de pacientes atingirá segunda remissão completa com quimioterapia, mas estas remissões geralmente não são sustentadas e sobreviventes de longo prazo são raros.⁹Entretanto, aproximadamente metade dos pacientes que respondem à terapia de segunda linha e são submetidos ao TCTH manterão resposta após dois anos de tratamento.¹⁰

Pacientes elegíveis para TCTH

O estudo multicêntrico randomizado, PARMA Trial, comparou TCTH autólogo de consolidação em 215 pacientes com LNH agressivo recaído ou refratário sensível à quimioterapia. Após dois ciclos de DHAP, os 109 pacientes com doença sensível foram randomizados para receber quatro ciclos adicionais de DHAP ou quimioterapia em altas doses (carmustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida) seguida de TCTH autólogo. Após a mediana de seguimento de mais de cinco anos, TCTH autólogo resultou numa significante sobrevida livre de progressão (46% vs 12%) e sobrevida global (53% vs 32%), projetando-se como terapia de escolha para esses pacientes.¹¹
A relevância da sensibilidade à quimioterapia de resgate antes da realização do transplante tem sido demonstrada em diversos estudos.^12-15 Enquanto pacientes com doença sensível atingem sobrevida global em 2 anos próxima a 50%, pacientes não respondedores submetidos a TCTH apresentam sobrevida inferior a 10%. 

Quimioterapia de segunda linha

Diversos agentes quimioterápicos e combinações têm sido usados para pacientes com doença recaída ou refratária.^16-19 A maioria desses regimes contém drogas sem resistência cruzada em doses elevadas. Nenhum agente ou regime teve superioridade sobre outro demonstrada. Assim, a escolha entre os regimes baseia-se no perfil de efeitos colaterais e na experiência clínica de cada serviço. Na teoria, o regime ideal deveria incluir agentes não utilizados previamente, boa taxa de resposta, menor toxicidade e permitir uma futura coleta de células tronco.
Os regimes mais utilizados são GDP (gencitabina, dexametasona, cisplatina), ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposide), DHAP (dexametasona, citarabina em altas doses, cisplatina), ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina, cisplatina) e GemOx (gencitabina, oxaliplatina), todos com ou sem rituximabe.

Em estudos de fase II, as taxas de respostas desses regimes variaram entre 20% a 85% com 26% a 64% de respostas completas relatadas, com variáveis níveis de toxicidade. Todos apresentam toxicidade hematológica e alguns são administrados em regime de internação. 
No estudo CORAL, 396 pacientes com DGCB em primeira recaída ou primariamente refratários foram randomizados entre R-ICE e R-DHAP seguidos de quimioterapia em altas doses e TCTH para pacientes com resposta.⁶ A terapia inicial incluiu rituximabe em 62% dos pacientes. Após 2 anos de seguimento, três ciclos de R-ICE resultaram em taxas de respostas globais (64% versus 63%), sobrevida livre de evento (26% e 35%), e sobrevida global (47% e 51%) similares quando comparados com três ciclos de R-DHAP. Uma segunda randomização não mostrou nenhum benefício em manutenção com rituximabe após TCTH ²⁰ e análise retrospectiva posterior sugeriu superioridade de R-DHAP nos pacientes cuja origem da célula é centro germinativo.²¹

O regime de quimioterapia é geralmente administrado por 2 a 3 ciclos. A resposta é geralmente acessada por PET scan ou tomografia computadorizada 3 semanas após o segundo ou terceiro ciclo de quimioterapia. Essa avaliação precoce de resposta permite que pacientes respondedores procedam ao transplante em um intervalo de tempo razoável. A biopsia de medula óssea deve ser repetida apenas nos casos de infiltração medular pré-tratamento. Uma vez demonstrada resposta parcial ou superior, o paciente é encaminhado para TCTH.
A chance individual de responder a um regime é influenciada por fatores relacionados ao paciente e ao linfoma. Tempo de resposta do tratamento inicial inferior a 12 meses²², exposição prévia a rituximabe e IPI avançado²³ estão associados a menor sobrevida livre de progressão.

Embora o anticorpo recombinante anti-CD20 rituximabe seja um componente da terapia inicial padrão do LNH DGCB e melhore as taxas de sobrevida, sua inclusão no tratamento de todos os pacientes com LNH DGCB recaídos/refratários é controversa.
Isso se deve primariamente porque os estudos que demonstraram o benefício do rituximabe na recaída incluíram poucos pacientes que receberam o anticorpo na terapia inicial. Alguns clínicos incluem o rituximabe no tratamento de todos os pacientes recaídos enquanto outros reservam o uso nos pacientes com recaída tardia (maior que 6 meses) ou que não receberam rituximabe na terapia inicial.^24,25

Os dados sobre outros anticorpos anti CD20 ainda são limitados. Estudo de fase III com ofatumumab ou rituximab associado a DHAP em pacientes com linfoma DGCB recaído em pacientes que receberam rituximabe como terapia inicial não mostrou diferença entre os grupos em sobrevida livre de progressão e sobrevida global.²⁶

Quimioterapia em altas doses e transplante de células tronco hematopoiéticas

O paciente com linfoma DGCB recaído ou refratário que atinge ao menos resposta parcial com quimioterapia sistêmica deve ser encaminhado para quimioterapia em altas doses e transplante de células progenitoras hematopoiéticas autólogo. O transplante alogênico pode ser considerado para pacientes com doença sensível à quimioterapia que falharam a mobilização ou têm comprometimento medular após segunda linha de quimioterapia.
Os critérios de elegibilidade para TCTH autólogo podem variar de acordo com cada instituição. Idade, principalmente biológica, performance status e disfunções orgânicas são as variáveis mais importantes para essa definição. 

A fonte de escolha é célula-tronco periférica coletada por aférese após mobilização com agente estimulador de colônia. As células periféricas são preferíveis as de medula óssea por enxertia mais rápida e menor contaminação de células tumorais potenciais. O transplante sequencial não é recomendado fora do ambiente de pesquisa clínica.

O critério de resposta usado no estudo PARMA foi baseado em tomografia computadorizada. Atualmente, o PET-FDG também é utilizado na avaliação do status da doença e resposta em linfoma. Numerosos estudos têm demonstrado que pacientes com PET negativo antes do transplante apresentam maiores taxas se sobrevida livre de progressão e sobrevida global.^27-28 Embora pacientes com PET positivo tenham resultados inferiores a pacientes em remissão completa, a doença sensível identificada pelo PET também parece ter benefício com transplante autólogo.²⁷
O seguimento clínico de pacientes submetidos à TCTH autólogo deve atentar para recaída e toxicidades relacionadas ao tratamento. A maioria das recaídas ocorrem nos dois primeiros anos após transplante e a mortalidade não associada à recaída supera a recaída como principal causa de morte em oito anos após o transplante.²⁹ Dentre as causas de mortalidade estão insuficiência respiratória (31%), infecção (13%), toxicidade cardíaca (15%) e neoplasia secundária (15%).

Não está determinado o regime de condicionamento ideal para transplante autólogo em pacientes com linfoma DGCB e a prática clínica difere de acordo com a experiência de cada instituição. Para o condicionamento são usados regimes mieloablativos.
Os regimes mais utilizados são BEAM (BCNU, etoposide, citarabina e melfalan)³⁰, BuCy (busulfano e ciclofosfamida), BuMel (busulfano, melfalan)³¹, e BeEAM (bendamustina, etoposide, citarabina, melfalan).³²
A terapia de manutenção pós TCTH autólogo com rituximab não mostrou aumento na sobrevida livre de progressão, não sendo recomendada atualmente. Outros agentes como lenalidomida, bortezomib e vorinostat vem sendo estudados. 

Segunda recaída

O prognóstico da recaída pós TCTH autólogo é bastante limitado com uma sobrevida de meses. O melhor tratamento nesse cenário é desconhecido. Em 2017, tivemos a aprovação de axicacabtagene cicloleucel, terapia gênica de CAR-T cells, pelo FDA (US Food and Drug Administration) para tratamento de alguns tipos de linfoma DGCB refratários ou recaídos após duas linhas de tratamento. O estudo ZUMA-1, com pacientes refratários a duas linhas de tratamento ou com recaída pós TCTH autólogo, apresentou resposta global de 82% com 54% de resposta completa. Com mediana de seguimento de 15,4 meses, a sobrevida global em 1 ano foi de 59%.³³ Diversos estudos tem sido realizados, utilizando diferentes CART cells direcionadas contra CD19, mostrando taxas de resposta global de 53-82%.^33,34 Dentre os eventos adversos mais importantes estão a neurotoxicidade e a síndrome de liberação de citocinas, que devem ser graduadas e manejadas adequadamente para evitar desfechos fatais.

Na ausência de terapia gênico e protocolos de pesquisa clínica, um terceiro regime de quimioterapia pode ser usado na tentativa de obter nova resposta. Pacientes com doença sensível à quimioterapia podem ser candidatos a transplante alogênico, preferencialmente no contexto de estudo clínico.
O TCTH alogênico oferece dois potenciais benefícios sobre o TCTH autólogo que são o enxerto livre de células tumorais e o possível efeito enxerto versus tumor.³⁵ Estudos não controlados têm investigado seu uso para pacientes com linfoma DGCB recaído ou refratário, mostrando que o condicionamento mieloablativo é associado com maior taxa de morbidade e mortalidade relacionada ao transplante resultando em taxas similares de sobrevida livre de progressão quando comparado ao transplante autólogo.^36-38

Uma análise retrospectiva de 101 pacientes que foram submetidos a TCTH alogênico após recaída pós-autólogo mostrou taxas de mortalidade não relacionada à recaída, recaída, sobrevida livre de progressão e sobrevida global em 3 anos foram 28, 30, 42, 2 e 54%, respectivamente. Quando comparados com regimes mieloablativos (37%), regimes não mieloablativos (67%) foram associados com uma tendência a menor mortalidade não relacionada à recaída, porém com maior taxa de recaída, resultando em taxas similares de sobrevidas livre de progressão e global. A mortalidade não relacionada à recaída foi maior em pacientes com mais de 45 anos e cuja recaída pós transplante autólogo ocorreu em até 12 meses.⁴⁰

Pacientes não elegíveis para TCTH

O LNH DGCB em pacientes não elegíveis a transplante pode corresponder a mais de 50% dos pacientes com recaída. O prognóstico é bastante reservado não havendo chance de sobrevida em longo prazo.^40-41 Desse modo, os pacientes devem ser estimulados a participar de pesquisa clínica, quando possível. A terapia é paliativa e a toxicidade deve ser evitada. Esquemas desenvolvidos para a população idosa ou monoterapia com antraciclina, citarabina ou agentes alquilantes podem ser opções interessantes para a paliação dos sintomas. Agentes como lenalidomida, bendamustina e brentuximabe associados ou não a rituximabe têm sido estudados mostrando taxas variáveis de resposta.^42-44 E a terapia de manutenção nesse cenário também não está bem estabelecida.
A radioterapia também pode ser usada como paliação em pacientes que possuem sintomas relacionados a um sítio único. 

Estudos clínicos

Os avanços na análise de expressão gênica têm criado espaço para o desenvolvimento de tratamentos mais dirigidos. Diversos estudos clínicos têm avaliado novos agentes como idelasib, polatuxzumab (anticorpo anti CD79b), inibidores de Bruton tirosina quinase, inibidores de aurora quinase A e inibidores de SYK (spleen tyrosine kinase) entre outros. Adicionais estudos com CAR-T cells estão em andamento com ocjetivo de definir melhores produtos e indicações. 

Conclusão

Embora tenha havido avanços no tratamento do linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B, recaída ainda é a principal causa de morbi-mortalidade nesses pacientes. Terapia de resgate acompanhada de transplante de células tronco hematopoiéticas é o tratamento de escolha, porém uma grande parte dos pacientes não conseguem receber esse tratamento. Novas drogas baseadas no perfil de expressão gênica e na busca de menor toxicidade são as expectativas para a melhora do tratamento desses pacientes.

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