Bottom line
Diante das altas taxas de recorrência e pobres taxas de sobrevida após ressecção cirúrgica isolada, estratégias de tratamento adjuvante têm sido consideradas. O estudo BILCAP, apresentado na ASCO 2017, tornou-se o tratamento padrão de adjuvância para os tumores de vias biliares, com capecitabina 1250 mg/m², duas vezes ao dia, por 14 dias, a cada 21 dias, por 8 ciclos. Considerando o ganho de sobrevida de 20 meses, essa passou a ser a melhor evidência disponível para o tratamento adjuvante de tumores das vias biliares.
Miguel Felipe Tenório da Silva é oncologista na Clínica OncoHematos, em Aracaju/SE.
Por Miguel Felipe Tenório da Silva1 e Nivaldo Farias Vieira2
1 - Oncologista Clínico na Clínica OncoHematos, em Aracaju/SE
2 – Oncologista e hematologista, diretor técnico da Clínica OncoHematos, em Aracaju/SE
Resumo
Os tumores de vias biliares são raros e englobam as neoplasias com origem na vesícula biliar e nas células dos ductos biliares (colangiocarcinomas). A única modalidade terapêutica curativa é a cirurgia com ressecção completa. Ainda assim, a taxa de recidiva de doença é alta e tratamentos adjuvantes que melhorem os desfechos de sobrevida são necessários. Excetuando-se os bons resultados da adjuvância com capecitabina após a apresentação do estudo BILCAP na ASCO 2017, os demais tratamentos continuam suportados por estudos retrospectivos ou com grau de evidência menor. Os pacientes submetidos à ressecção completa, sem acometimento linfonodal ou carcinoma in situ nas margens, podem ser apenas observados ou submetidos à quimiorradioterapia baseada em fluoropirimidinas ou ainda quimioterapia com fluoropirimidinas ou gencitabina. Para os pacientes com doença residual ou acometimento linfonodal, o tratamento deve ser avaliado por uma equipe multidisciplinar. As opções incluem quimioterapia baseada em fluoropirimidina ou gencitabina precedida ou não por quimiorradioterapia.
Palavras-chave: tumores de vias biliares, adjuvância, capecitabina
Introdução
Os tumores das vias biliares podem se originar da vesícula biliar, do ducto cístico (carcinomas da vesícula biliar) ou do epitélio dos ductos biliares (colangiocarcinomas).¹ Em países ocidentais a incidência dos CCA intra-hepáticos é baixa, com cerca de 0.4 a 1.0 caso por 100.000 habitantes. Já as taxas de incidência e mortalidade dos CCA extra-hepáticos têm aumentado, ainda que sem razão aparente. Os tumores de vesícula biliar têm incidência de 2 casos por 100.000 habitantes. Geralmente esses tumores acometem pessoas em torno de 65-67 anos. 1,11
Atualmente, a única modalidade curativa para os tumores de vias biliares é a ressecção cirúrgica completa. No entanto, mais de 50% dos tumores são considerados irressecáveis ao diagnóstico e conferem um prognóstico reservado, com sobrevida em torno de 3-5 meses sem tratamento ou 6-12 meses com quimioterapia paliativa¹. Mesmo após a ressecção curativa, a sobrevida mediana em 5 anos é de 20-40% 11.
Devido às altas taxas de recorrência e pobres taxas de sobrevida após ressecção cirúrgica isolada, modalidades de tratamentos adjuvantes, como quimioterapia, radioterapia ou ambos, têm sido consideradas com o objetivo de melhorar os desfechos de sobrevida em pacientes com tumores de vias biliares não metastáticos e ressecáveis.
Desenvolvimento
Em 2012 foi publicada metanálise e revisão sistemática de 20 estudos com 6712 pacientes de colangiocarcinoma e carcinoma de vesícula biliar, que identificou ganho de sobrevida não estatisticamente significativo favorecendo o grupo de pacientes que realizou algum tipo de tratamento adjuvante (quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia) após ressecção cirúrgica. Quimioterapia ou quimiorradioterapia apresentou maior benefício que radioterapia isolada, especialmente para pacientes com acometimento linfonodal ou doença residual macroscópica2.
O uso da radioterapia combinada a alguma quimioterapia radiossensibilizante, como 5-FU, cisplatina ou mitomicina C, mostrou benefício em alguns tumores gastrintestinais, mas para tumores das vias biliares ainda faltam dados de estudos prospectivos. Apenas estudos retrospectivos têm mostrado algum ganho para quimiorradioterapia. Uma série com 47 pacientes exclusivamente com tumores de vesícula biliar, submetidos ao tratamento concomitante, mostrou ganho de sobrevida em 5 anos: 52,5% versus 20% (p=0,0038). Outro estudo mostrou ganho de sobrevida nos pacientes com margens positivas após ressecção de colangiocarcinomas extra-hepáticos. (HR:0.46 IC95% 0.27-0.77; p=0.003)3,4.
Estudo fase II (SWOG 0809) que envolveu 79 pacientes com tumores de vesícula biliar ou colangiocarcinomas avaliou o benefício do tratamento adjuvante de quimioterapia baseada em fluorouracil ou gencitabina após tratamento de capecitabina concomitante a radioterapia. A sobrevida global em 2 anos foi de 65% e a mediana de 35 meses. 86% dos pacientes completaram o tratamento e em geral foi bem tolerado5.
Takada et al publicaram em 2002 estudo de fase III que avaliou o papel adjuvante do tratamento quimioterápico com mitomicina e 5-FU por dois ciclos, seguido de 5-FU até recidiva. Foram incluídos 139 pacientes com colangiocarcinoma, 140 com tumores de vesícula biliar, 56 com tumores da ampola de Vater e 173 pacientes com tumores pancreáticos. Para os tumores de vesícula biliar houve uma diferença estatisticamente significativa em relação à sobrevida global em 5 anos: 26% versus 14,4% (p=0,0367) e sobrevida livre de recidiva em 5 anos: 20,3% versus 11,6% (p=0,021), favorecendo o braço tratado com quimioterapia adjuvante6.
A evidência mais robusta favorecendo o tratamento adjuvante é do estudo prospectivo, randomizado, fase III, BILCAP apresentado na ASCO 2017. O estudo incluiu 447 pacientes com doença ressecada de vesícula biliar músculo invasiva e colangiocarcinoma. A randomização ocorreu para capecitabina 1250 mg/m², duas vezes ao dia, por 14 dias, a cada 21 dias por 8 ciclos ou observação. O desfecho primário foi sobrevida global e a primeira análise foi realizada após 24 meses de seguimento. A idade mediana dos pacientes randomizados foi 63 anos e 97% deles tinham ECOG 0 ou 1. Foram incluídos 84 (19%) CCA intra-hepáticos, 128 (28%) CCA hilares, 156 (35%) CCA extra-hepáticos e 79 (18%) carcinomas de vesícula biliar. A maioria das ressecções foi completa (R0-62%; R1-38%); e pouco menos da metade, 207 (46%), não tinham linfonodos positivos7.
A análise por intenção de tratar identificou um ganho de sobrevida global não estatisticamente significativo (51.1 versus 36.4 semanas), favorecendo o grupo que recebeu o tratamento (HR:0.81 IC95%0.63-1.04; p=0.097). Porém, uma análise de sensibilidade ajustada para status linfonodal, grau da doença e gênero indicou um ganho de sobrevida com significância (HR:0.71 IC95% 0.55-0.92; p<0.01). A análise por protocolo (pré-planejada) mostrou ainda ganho de sobrevida favorecendo o grupo tratado com capecitabina: 53 versus 36 meses (HR:0.75 IC95% 0.58-0.97; p=0.028). A mediana de sobrevida livre de recidiva também favoreceu o grupo capecitabina (intenção de tratar): 25 versus 18 meses. O tratamento foi bem tolerado e as reações adversas mais comuns foram fadiga, eritema palmo-plantar e diarreia. Considerando o ganho de sobrevida de 20 meses, essa passou a ser a melhor evidência para o tratamento adjuvante de tumores das vias biliares.7
Um segundo estudo apresentado também na ASCO 2017 e atualizado na ESMO do mesmo ano foi o PRODIGE 12-ACCORD18 que avaliou o papel adjuvante de 12 ciclos de GEMOX versus observação na sobrevida livre de recorrência (SLR) e qualidade de vida de pacientes submetidos a ressecção de tumores de vias biliares. A maioria dos pacientes incluídos tinham sido submetidos à ressecção completa (R0-87%) e não apresentavam acometimento linfonodal (63%). Após seguimento de 44,3 meses, não houve diferença estatisticamente significativa na SLP entre os braços: 30.4 versus 22 meses (HR:0,83 IC95% 0.58-1.19; p=0.31).8,9
O estudo ABC-02, que indicou benefício de sobrevida em tumores de vias biliares tratados com cisplatina e gencitabina no contexto paliativo, serviu como pressuposto para realização do ACTICCA-1. Iniciado em 2014, o estudo alemão busca avaliar ganho de sobrevida livre de doença (desfecho primário) em pacientes tratados com o mesmo esquema quimioterápico, porém no contexto adjuvante. Devido aos prognósticos e susceptibilidades ao tratamento diferentes, as coortes foram divididas em duas: colangiocarcinoma e carcinoma de vesícula biliar. Sobrevida global, segurança e tolerância são desfechos secundários avaliados, além de qualidade de vida. O estudo encontra-se em andamento e em 2015 outros centros de outros países também foram incluídos. 10,11
Apesar das fracas evidências para adjuvância em tumores da ampola de Vater, alguns grupos recomendam o tratamento com FOLFOX para o subtipo intestinal ou com cisplatina e gencitabina para o subtipo biliopancreático. ¹
O estudo ESPAC-3 randomizou 144 pacientes com tumores periampulares não pancreáticos para observação ou tratamento quimioterápico com 5-FU ou gencitabina. O desfecho primário foi sobrevida global. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os braços observação e quimioterapia, 43,1 versus 35,2 meses (HR:0,86 IC95% 0,66-1,11; p=0,25). Após ajuste para idade, grau de diferenciação, acometimento linfonodal e carcinoma de ducto biliar, uma análise multivariada identificou um ganho modesto de sobrevida (HR:0,75 IC95% 0,57-0,98; p=0,03).13
O benefício da radioterapia ou quimiorradioterapia é mostrado apenas por dados de estudos retrospectivos. Séries americanas da base do SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) mostram o benefício em sobrevida da radioterapia pós ressecção para carcinomas de vias biliares: 14 versus 8 meses (p≤0,001), CCA intra-hepáticos: 11 versus 6 meses (p=0,014) e CCA extra-hepáticos: 16 versus 9 meses (p<0,0001).14,15,16
Conclusão
Apesar da ressecção completa, a sobrevida livre de doença para os colangiocarcinomas não ultrapassa 65% em 1 ano, nem mais que 35% em 3 anos. Para os tumores de vesícula biliar, o prognóstico é ainda pior, com sobrevida global não ultrapassando 30% em três anos. Então, estudos randomizados que avaliem o papel de tratamentos adjuvantes são necessários.11
Após a apresentação do estudo BILCAP na ASCO 2017, para a maioria dos centros, o tratamento com capecitabina por 8 ciclos tornou-se o tratamento padrão de adjuvância para os tumores de vias biliares. Outras recomendações baseadas em quimioterapia com gencitabina ou quimiorradioterapia são extrapoladas de estudos com pacientes portadores de doença avançada.
Os pacientes submetidos à ressecção completa, sem acometimento linfonodal ou carcinoma in situ nas margens, podem ser apenas observados ou submetidos à quimiorradioterapia baseada em fluoropirimidinas ou ainda quimioterapia com fluoropirimidinas ou gencitabina. Para os pacientes com doença residual ou acometimento linfonodal, o tratamento deve ser avaliado por uma equipe multidisciplinar. As opções incluem quimioterapia baseada em fluoropirimidina ou gencitabina precedida ou não por quimiorradioterapia.12
Referências
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