Diagnóstico e tratamento em gliomas, qual o cenário atual?

Bottom Line

Os gliomas correspondem a aproximadamente 80% dos tumores cerebrais malignos primários em sistema nervoso central em adultos, sendo o glioblastoma o mais prevalente. Diante da heterogeneidade desses tumores, a Organização Mundial de Saúde publicou em 2016 uma nova classificação, que associa dados moleculares ao diagnóstico histológico. Com diferentes prognósticos, o tratamento multimodal permanece como padrão e o arsenal terapêutico foi ampliado, incorporando hoje novos agentes alquilantes, como temozolomida, além do emprego de diferentes inibidores de tirosina- quinase (TKIs) e de tecnologias como o NovoTTF.

Camilla Yamada é oncologista clínica da BP Mirante - A Beneficência Portuguesa de São Paulo, chair do LACOG Neuro-Oncology e membro da SNOLA

Por Camilla Yamada¹ e Thiago Jorge²

1 - Oncologista Clínica da BP Mirante - A Beneficência Portuguesa de São Paulo; Chair do LACOG Neuro-Oncology; Membro da SNOLA

2 - Oncologista Clínico e Coordenador de Inovação em Oncologia da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, membro do LACOG Neuro-Oncology e da SNOLA

Resumo

Os gliomas são tumores raros em adultos, mas com recentes mudanças no diagnóstico e que são imperativas para a escolha do tratamento adequado. Trata-se do primeiro tumor em que a realização de testes moleculares é obrigatória para sua correta classificação. Apesar de, desde 2005 o padrão de tratamento ainda ser cirurgia seguida de radioterapia e quimioterapia, recentes avanços na abordagem multimodal dos gliomas de baixo grau e a melhor estratificação dos pacientes com astrocitomas anaplásicos foram apresentadas, assim como o emprego do NovoTTF. Além disso, dados de sequenciamento gênico permitem tratamentos com novos TKIs na recorrência, recentemente aprovados pelo FDA.

Palavras-chave: gliomas, glioblastoma, astrocitoma, oligodendroglioma

Epidemiologia e Diagnóstico

Os gliomas correspondem a aproximadamente 80% dos tumores cerebrais malignos primários em sistema nervoso central (SNC) em adultos. Dentre eles, o mais prevalente é o glioblastoma (GBM)¹. O termo "glioma” refere-se aos tumores que se originam das células da glia, sendo os principais oligodendroglioma, astrocitoma e glioblastoma. A incidência estimada no Brasil é de 5,2/100.000 habitantes e observa-se o aumento da incidência com o envelhecimento². Em 2016, foi publicada pela Organização Mundial de Saúde a nova classificação dos tumores de SNC, que associa dados moleculares ao diagnóstico histológico, sendo então nomeados conforme tabela 1³.

Tabela 1: Classificação dos gliomas OMS 2016

Em relação à classificação anterior, a denominação oligoastrocitoma é desencorajada, devendo-se identificar a origem histológica dominante. A pesquisa de mutação de IDH, mandatória nos pacientes com tumores grau II, III e nos GBM em pacientes com menos de 55 anos, pode ser realizada por imunohistoquímica capaz de identificar a mutação mais frequente ou por sequencimento gênico. Pesquisa de codeleção 1p19q geralmente é realizada por FISH (fluorescence in situ hybridization) e deve ser feita somente nos tumores oligodendrogliais³.

 A apresentação clínica depende da localização do tumor e velocidade de crescimento. Os sintomas mais frequentes são cefaleia, crise convulsiva, deficits focais, alteração cognitiva e hipertensão intracraniana (cefaleia, náusea e papiledema). Recomenda-se avaliação inicial preferencialmente com ressonância nuclear magnética, capaz de fornecer informações sugestivas sobre grau tumoral e histologia, além de ser fundamental no planejamento terapêutico, potencial morbidade do tumor e/ou procedimento e avaliação do volume residual tumoral no pós operatório, sendo este último um dos principais fatores prognósticos de sobrevida^4,5. 

Tratamento

 Em relação ao tratamento, recomenda-se citorredução cirúrgica máxima, considerando sempre o risco de deficit neurológico. Nos tumores de baixo grau (II) de alto risco, caracterizados por idade ≥40 anos e/ou ressecção incompleta, recomenda-se tratamento complementar com radioterapia (RT) na dose de 54 Gy seguido de quimioterapia com PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) por 6 ciclos, com base nos dados do RTOG 9802, estudo de fase 3, randomizado, que demonstrou incremento na sobrevida global mediana quando comparado à RT exclusiva de 13,3 versus 7,8 anos⁶. Monoterapia com radioterapia ou quimioterapia deve ser recomendada nos pacientes com alguma restrição ao tratamento combinado, com base no EORTC 22033-26033, estudo que avaliou temozolomida (TMZ) versus RT. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão e não demonstrou diferença significativamente estatística entre os 2 braços (39 versus 46 meses)⁷. Outros fatores de risco como deficits neurológicos, < 30 semanas dos sintomas ao diagnóstico, histologia astrocítica, diâmetro tumoral > 5 cm e ausência de mutação IDH devem ser considerados na decisão de tratamento adjuvante^8,9. Temozolomida nos gliomas grau II é frequentemente utilizada com base em dados de atividade nestes tumores, associado à facilidade de posologia, menor perfil de toxicidade, além da dificuldade de acesso à procarbazina no Brasil. No entanto, não há trabalho de fase 3 com TMZ combinado à RT e nem comparando os esquemas demonstrando equivalência ou superioridade de alguma estratégia.

Nos oligodendrogliomas anaplásicos, dados de literatura demonstram incremento importante em sobrevida mediana nos pacientes codeletados a favor do tratamento combinado de RT e PCV quando comparado à RT exclusiva. No RTOG 9402 e EORTC 26951, ambos fase 3 demonstraram ganho de sobrevida mediana 14,7 versus 7,3 anos e não atingida versus 112 meses, respectivamente, ambas atingindo significância estatística. A comparação direta entre PCV e TMZ nos pacientes codeletados está sendo avaliada pelo CODEL trial, estudo em andamento  sem dados ainda publicados^10-12.

Nos astrocitomas anaplásicos, temos dados de 2 análises interinas recentemente apresentados do CATNON trial, estudo de fase 3 randomizado com 4 braços (RT exclusiva, RT concomitante TMZ, RT seguido de TMZ e RT com TMZ concomitante e sequencial). Foi demonstrado incremento de sobrevida mediana com TMZ sequencial com redução do risco de morte de 35%. TMZ concomitante só foi benéfica nos pacientes com astrocitoma anaplásico e IDH mutado, com HR 0,63 (IC 95% 0,43-0,91 p= 0,012)^13,14.

Nos GBMs, o tratamento padrão se baseia no EORTC 26981-22891/NCIC CTG CE.3, no qual pacientes com GBM de novo foram randomizados à RT versus RT 60 Gy em 30 frações e TMZ concomitante e 6 ciclos sequencial. Demonstrou-se ganho em SG com HR=0,6 (IC de 95%: 0,5-0,7; p<0,0001)^15,16. Não há benefício em manter TMZ além dos 6 ciclos^17-19. Outro estudo importante é o EF-14 que avaliou a associação de TTF (tumor treating field) ao tratamento padrão, que consiste em um aparelho que gera campo elétrico de baixa voltagem dificultando a divisão celular, demonstrando ganho de sobrevida mediana de 20,9 versus 16 meses nos pacientes que utilizaram o TTF por 18 horas ou mais por dia²⁰. Em idosos, o tratamento padrão consiste em RT hipofracionada de 40 Gy em 15 frações com TMZ concomitante e sequencial por 12 ciclos. Neste trabalho de fase 3, 562 pacientes com GBM de novo e idade ≥ 65 anos foram randomizados à RT versus tratamento combinado e se observou sobrevida global de 9,3 versus 7,6 meses com HR=0,53 (IC de 95%: 0,38-0,73; p<0,001)²¹. Já para pacientes que o performance status não permite tratamento combinado, optamos pela realização de temozolomida isolada nos que apresentam MGMT metilado e RT hipofracionada em 15 ou 5 sessões nos não metilados^22-24. Já na recidiva, não há tratamento padrão estabelecido. Sempre deve ser discutido em reunião multidisciplinar e é importante contemplar possível ressecção, reirradiação e quimioterapia, baseado em localização, padrão de recidiva (região já irradiada ou fora do campo) e tempo desde o início e término do tratamento adjuvante. Quanto ao esquema de quimioterapia utilizado, damos preferência à temozolomida em pacientes com recidiva após 6 meses do término da adjuvância e lomustina nos demais pacientes, reservando o uso de bevacizumabe apenas aqueles com edema importante^25,26. Também realizamos, quando possível, pesquisa de NTRK e instabilidade de microssatélites devido a aprovação agnóstica de larotrectinibe, entrectinibe e pembrolizumabe²⁷ J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2006); J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 2043-2043).

Conclusões

Apesar de ser raro em adultos, as neoplasias malignas de SNC em geral são um grupo heterogêneo de tumores, com diferentes prognósticos, porém com impacto importante devido à alta morbi-mortalidade. Após 2016, com a nova classificação da OMS, é imperativo considerar as informações moleculares no diagnóstico histológico e planejamento terapêutico. O tratamento multimodal e as novas tecnologias são a chave para o sucesso no tratamento. A discussão multidisciplinar é fundamental em neuro-oncologia, agregando informações das diversas especialidades envolvidas para planejamento terapêutico e reabilitação destes pacientes.

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