Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad (foto) aborda genes menos comuns que os BRCA que também elevam o risco de câncer de mama. Confira.
Por André Marcio Murad*
Desde a descoberta do gene BRCA em 1994, esforços têm sido feitos para desenvolver métodos de triagem eficazes para detecção de câncer de mama. Variações patogênicas nesses genes elevam substancialmente o risco de desenvolver câncer de mama e de ovário, e também aumentam o risco de câncer de pâncreas, melanoma e câncer de próstata. Entre 55% a 72% das mulheres que carregam uma variação patogênica de BRCA1 desenvolverão câncer de mama, assim como 45-69% das mulheres que herdam uma variação patogênica de BRCA2
A descoberta de que as mutações BRCA estão associadas a um risco aumentado de câncer de mama (bem como de ovário e outros cânceres) foi um evento seminal na genética do câncer. Pela primeira vez, a análise de ligação genômica revelou a presença de mutações deletérias no cromossomo 17q21 associadas a cânceres de mama e ovário em famílias de alto risco. Essas mutações genéticas foram descobertas como localizadas no gene BRCA1. Uma descoberta subsequente de famílias com alto risco que não apresentavam mutação BRCA1 identificou o BRCA2 localizado no cromossomo 13q12-13. No entanto, embora as mutações no BRCA sejam responsáveis por entre 12% e 31% do risco de câncer de mama entre famílias de alto risco, agora é reconhecido que outros genes de suscetibilidade ao câncer de mama também podem exercer o mesmo papel, porém com penetrâncias distintas.
Diretrizes de testes baseadas em evidências, aconselhamento e intervenções de redução de risco foram estabelecidas para a síndrome do câncer de mama e ovário hereditário (BRCA1 e BRCA2). Entretanto, outros genes menos comuns de média e alta penetrância também elevam o risco de câncer de mama e são herdados igualmente de forma autossômica dominante. São eles:
- Mulheres: TP53, PTEN, STK11, ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, CDH1, NF1, PALB2, RAD51C e RAD51D.
- Homens: BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2.
TP53: a proteína tumoral 53 produzida pelo gene TP53 está envolvida com a supressão tumoral; a variação patogênica está ligada ao aumento do risco de câncer. Pessoas com a variação patogênica herdada TP53 têm um risco aumentado de câncer de mama na pré-menopausa, bem como outros tipos de câncer; são mais propensas a serem diagnosticadas com câncer em uma idade mais jovem, tumores HER2-positivo e têm uma taxa de risco vitalício de cerca de 90% para qualquer tipo de câncer.
PALB2: o gene PALB2 é um parceiro e localizador do gene BRCA2, é uma variação patogênica genética associada ao BRCA2 que causa um risco aumentado de câncer de mama, ovário e pâncreas e está associada ao câncer de mama em homens. O PALB2 é encontrado em cerca de 0,9% dos casos de câncer de mama.
PTEN: o gene homólogo da fosfatase e da tensina (PTEN) foi identificado como um supressor de tumores, e sua variação patogênica pode causar um risco aumentado de tumores cancerígenos e não cancerígenos (síndrome de Cowden). O gene foi associado a cânceres de mama, útero, tireoide, colorretal e rim.
STK11: o gene serina/treonina quinase 11 (STK11) impede que as células cresçam e se dividam muito rapidamente. Mutações herdadas no gene STK11 causam a síndrome de Peutz-Jeghers, uma condição caracterizada pelo desenvolvimento de tumores não malignos denominados pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal e um risco maior de desenvolver vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama.
ATM: pessoas com o gene mutado ataxia-telangiectasia (ATM) têm um risco estimado de 40% de desenvolver câncer, e o gene é associado a um risco aumentado de câncer de mama, bem como a resultados terapêuticos inferiores. Também foi demonstrado que está associado a um risco aumentado de câncer de próstata, pâncreas e estômago.
RAD51D/C e BRIP1: uma variante patogênica dos genes RAD51D, RAD51C ou BRIP1 aumenta o risco de câncer de ovário e pode também aumentar o risco de câncer de mama.
CHEK2: uma variação patogênica da cinase de ponto de verificação 2 (CHEK2) é mais frequentemente encontrada em grupos populacionais do Leste e Norte da Europa e tem sido associada ao câncer de mama. CHEK2 aumenta o risco de câncer de mama aproximadamente 1,5 a 3,0 vezes, com o maior risco para aquelas mulheres com histórico familiar de câncer de mama.
CDH1: variantes patogênicas no gene da caderina 1 (CDH1) foram associadas a um risco vitalício de até 60% de carcinoma lobular invasivo feminino, com uma idade mediana ao diagnóstico de 53 anos. O CDH1 também foi identificado como conferindo um risco vitalício de até 80% de câncer gástrico difuso para aqueles que apresentam variantes patogênicas desse gene.
NF1: a neurofibromatose tipo 1 (NF1) afeta cerca de 1 em cada 3.000 pessoas e é um dos distúrbios genéticos mais comuns. Pode causar uma variedade de sintomas e complicações, bem como uma predisposição para certos tipos de tumores, incluindo câncer de mama.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)
