Dois estudos randomizados de fase III com o agente cabozantinibe em câncer de próstata metastático resistente à castração (COMET-1 e COMET- 2) apresentaram na ASCO GU deste ano os resultados finais, que não alcançaram os desfechos previstos. O oncologista Fábio Schultz (foto), do Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes (COAEM), comenta os estudos com exclusividade para o Onconews.
O COMET-1 (resumo 139), liderado por Matthew Raymond Smith, do Massachusetts General Hospital, em Boston, comparou os efeitos do cabozantinibe versus prednisona na sobrevida global em pacientes de câncer de próstata metastático resistente à castração previamente tratados com docetaxel e abiraterona e/ou enzalutamida. O estudo conclui que cabozantinibe melhorou a resposta à cintilografia óssea e a sobrevida livre de progressão, mas não aumentou a sobrevida global (NCT01605227).
O COMET-2 (resumo 141) avaliou o uso de cabozantinibe versus mitoxantrona/prednisona no controle de dor em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, mas também apresentou resultados negativos (NCT01522443).
Cabozantinibe inibe tirosina quinases, incluindo MET e VEGFRs. Em um estudo de fase II, o agente foi associado com melhorias na cintilografia óssea, controle da dor, doença mensurável, e células tumorais circulantes.
Resultados
No COMET-1, um total de 1.028 pacientes foram randomizados entre julho de 2012 e novembro de 2013. Na análise final, após 614 mortes, a mediana de sobrevida global estimada foi de 11,0 meses para cabozantinibe versus 9,8 meses para prednisona (HR 0,90; 95% CI: 0.0.76-1.06; P=0,212). O endpoint secundário de resposta na cintilografia óssea na semana 12 foi de 41% para cabozantinibe versus 3% para prednisona (P<0,001). A mediana de SLP foi de 5,5 meses para cabozantinibe contra 2,8 meses para prednisona (HR 0,50; P <0,001).
O estudo conclui que em comparação com prednisona, cabozantinibe melhorou a resposta na cintilografia óssea na semana 12 e a sobrevida livre de progressão, mas não aumentou significativamente a sobrevida global. A melhora na sobrevida global foi maior no subgrupo de pacientes com metástases viscerais. O perfil de atividade e segurança de cabozantinibe foi consistente com análises anteriores.
No COMET-2, um total de 119 pacientes foram randomizados entre março de 2012 e julho de 2014. O endpoint primário não foi atingido, uma vez que o agente não mostrou superioridade no controle da dor. A taxa de resposta a dor no braço tratado com cabozantinibe foi de 15%, versus 17% no braço mitoxantrona/prednisona (P = 0.773).
Para o oncologista Fabio A. B. Schutz, do Centro Oncológico Antonio Ermírio de Moraes (COAEM), os resultados decepcionaram. Acompanhe a seguir a análise do especialista:
“Os resultados dos estudos randomizados fase III com cabozantinibe (COMET-1 e COMET-2) foram bastante frustrantes. Os estudos preliminares com cabozantinibe demonstraram resultados promissores com melhoras nas dores ósseas e boas respostas objetivas nas cintilografias ósseas. O cabozantinibe é um novo inibidor de tirosina quinase de VEGFR e MET, e possivelmente ocorra um sinergismo, principalmente nas lesões ósseas. Foram então desenhados os estudos COMET-1 e COMET-2 , tendo como objetivos primários a melhora na sobrevida e a paliação de dor, respectivamente. O estudo COMET-1 comparou cabozantinibe com prednisona, enquanto o estudo COMET-2 comparou cabozantinibe com mitoxantrona. No congresso da ASCO-GU de 2015 ambos os estudos foram reportados e apresentaram resultados negativos.
Desde 2010, diversas novas drogas têm demonstrado aumento de sobrevida global em pacientes com CPRCm: cabazitaxel, sipuleucel-T, abiraterona, enzalutamida e rádio-223. Futuras drogas a serem estudadas em pacientes com CPRCm apresentam limitação importante, pois não está estabelecido o melhor sequenciamento dessas novas medicações. Os resultados do estudo COMET-1 apontam para a direção certa, com aumento significativo da sobrevida livre de progressão (5,5 versus 2,8 meses; p<0,001) e aumento significativo da taxa de resposta em cintilografia óssea (41% versus 3%; p<0,001), porém aumento não significativo da sobrevida global (objetivo primário) (11,0 versus 9,8 meses; p=0,212).
É importante observar que no estudo COMET-1 uma proporção maior de pacientes tratados com prednisona recebeu tratamento posterior à progressão com cabazitaxel ou docetaxel (30,1% versus 15,7%), e este desequilíbrio pode justificar parcialmente o resultado negativo. De qualquer forma, é importante também salientar que o cabozantinibe apresentou toxicidade limitante importante o que pode também em parte justificar a menor proporção de pacientes recebendo tratamento subsequente após interrupção do cabozantinibe.
Futuras análises devem ser conduzidas com o intuito de identificar subgrupos de pacientes que possam se beneficiar de maneira mais significativa, assim como potenciais biomarcadores de resposta.
Referências
Abstract No:139 - Final analysisof COMET-1: Cabozantinib (Cabo) versus prednisone (Pred) in metastaticcastration-resistantprostatecancer (mCRPC) patients (pts) previouslytreatedwithdocetaxel (D) andabiraterone (A) and/orenzalutamide (E).
Abstract Nº 141 -Final analysis of COMET-2: Cabozantinib (Cabo) versus mitoxantrone/prednisone (MP) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) with moderate to severe pain who were previously treated with docetaxel (D) and abiraterone (A) and/or enzalutamide (E).
