Os estudos que concentraram as atenções no programa científico da ASCO 2018 em tumores geniturinários são tema da análise dos membros do Lacog-GU. Entre os trabalhos, destaque para o estudo CARMENA, que inaugura um novo paradigma ao mostrar que muitos pacientes com câncer renal metastático podem receber terapia-alvo isolada sem comprometer a sobrevida.
Denis Leonardo Fontes Jardim, Fernando Sabino Monteiro, André Fay, Igor Morbeck, Andrey Soares e Fábio Schutz, do LACOC-GU
Nefrectomia e terapia-alvo no câncer renal metastático
Abstract LBA3 - CARMENA: Cytoreductive nephrectomy followed by sunitinib versus sunitinib alone in metastatic renal cell carcinoma
O estudo CARMENA, apresentado na sessão plenária da ASCO, é o primeiro a avaliar de forma prospectiva o papel da nefrectomia citorredutora em pacientes com câncer renal metastático na era das terapias alvo. Este estudo de fase III, de não-inferioridade, comparou nefrectomia seguido de terapia sistêmica com sunitinibe versus sunitinibe isoladamente. Foram inscritos 450 pacientes diagnosticados com carcinoma de células renais de células claras que apresentavam metástases ao diagnóstico (prognóstico intermediário ou desfavorável). A sobrevida global, desfecho primário do estudo, foi não-inferior no braço de sunitinibe isoladamente quando comparado com o braço submetido à cirurgia previamente (18,4 meses versus 13,9 meses). Desta forma, este estudo conclui que a não realização de nefrectomia não deve comprometer a sobrevida global em grande parte dos pacientes com doença metastática com prognóstico intermediário ou desfavorável.
Este estudo tem como principal limitação a seleção de um grupo de pacientes de pior prognóstico e sofreu problemas para completar o recrutamento planejado.
É importante salientar que pacientes com prognóstico favorável ou com baixo volume de doença não foram incluídos neste estudo. Desta forma, para esta população específica, o tratamento cirúrgico ainda tem papel fundamental para otimizar os desfechos clínicos.
Assim, o CARMENA é um importante estudo que questiona o papel da nefrectomia citorredutora como conduta padrão em pacientes com câncer renal metastático. Seus resultados determinam o início de terapia sistêmica e a não realização de cirurgia como primeira opção de tratamento, como conduta padrão em pacientes de pior prognóstico.
Nova molécula no câncer de bexiga
Abstract 4503 - First results from the primary analysis of the phase 2 study of erdafitinib in pts with metastatic or unresectable urothelial carcinoma and FGFR alterations.
O congresso da ASCO apresentou dados de uma promissora molécula no tratamento do câncer de bexiga avançado. Trata-se de um potente inibidor do FGFR (sigla de Fibroblast Growth Factor Receptor) chamado erdafitinibe, avaliado em estudo de fase 2 em pacientes com câncer de bexiga avançado irressecável que haviam falhado a pelo menos 1 linha de tratamento anterior ou eram inelegíveis à quimioterapia com agente platinante. Nesse estudo, 99 pacientes foram randomizados para receber erdafitinibe em 2 esquemas: 10mg via oral durante 1 semana seguido de 1 semana de intervalo ou 6mg via oral diariamente. Os pacientes que não apresentavam toxicidade progrediam para o esquema de erdafitinibe 8mg via oral diariamente. O objetivo principal foi taxa de resposta objetiva. Os objetivos secundários foram sobrevida livre de progressão, duração de resposta, segurança e sobrevida global. Vale ressaltar que 43% dos pacientes avaliados tinham falhado a pelo menos 2 linhas de tratamentos anteriores e 79% tinham metástases viscerais (fígado e/ou pulmão), o que confere maior agressividade da doença e pior prognóstico.
O objetivo primário foi atingido com uma expressiva taxa de resposta objetiva de 40%. No subgrupo de pacientes que tinham falhado à imunoterapia, a taxa de resposta objetiva foi ainda mais impressionante: 59%. Importante ressaltar que o tempo médio para resposta foi rápido, em média 1,4 meses.
Com seguimento mediano de 11 meses, os objetivos secundários também foram expressivos: tempo de duração de resposta de 5,6 meses, sobrevida livre de progressão de 5,5 meses e sobrevida global de 13 meses.
O tratamento foi seguro e bem tolerado. Não foram observados efeitos adversos grau 4 e 5 e apenas 7 pacientes descontinuaram o tratamento motivados por efeitos adversos.
Diagnóstico do câncer de próstata
Abstract 5001 - Accuracy of 68Ga-PSMA11 PET/CT on recurrent prostate cancer: Preliminary results from a phase 2/3 prospective trial
Este importante trabalho foi uma análise prospectiva de Fase 2/3 avaliando a acurácia diagnóstica do exame de PET-PSMA com Ga68 no cenário de recorrência bioquímica do câncer de próstata. Foram incluídos 250 pacientes com elevação do PSA após terapia local primária (82% e 18% após prostatectomia e radioterapia, respectivamente) que tiveram suas lesões positivas no exame de PET-PSMA validadas por histologia. Neste estudo, a positividade do exame foi diretamente proporcional ao valor do PSA no momento de sua realização (variando de 40% para PSA<0,5ng/mL, chegando a 80% PSA >1ng/dL) e o valor preditivo positivo das lesões captantes ao exame foi de 85%. Como destaque entre os falso-positivos do PET-PSMA estão as suspeitas de recorrência local prostática após braquiterapia (60% de falso positivo). Interessante que entre os 23 pacientes com lesões captantes ao PET-PSMA e que receberam alguma forma de terapia local direcionada (seja cirurgia ou radioterapia) houve queda de PSA superior a 50% em 18 (78%), incluindo 30% que atingiram PSA indetectável. Dessa forma, esse é o maior estudo avaliando um importante exame já disponível em nosso meio para diagnóstico e estadiamento do câncer de próstata. No cenário de recorrência bioquímica, o PET-PSMA é capaz de localizar focos de doença na maioria dos casos, com excelente valor preditivo positivo. Essa definição pode auxiliar na escolha da estratégia adequada de resgate para a recorrência bioquímica, entre terapia sistêmica, focal ou mesmo vigilância.
Imunoterapia no câncer urotelial
A sobrevida dos pacientes com câncer de bexiga, doença músculo-invasiva, permanece baixa. Cerca de 43% estão vivos em 5 anos com a cistectomia isolada contra 57% dos pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante, seguido de cistectomia radical. Não obstante o claro benefício da terapia neoadjuvante, de maneira quase universal ela tem sido subutilizada. Dentre alguns fatores que explicam os motivos pelos quais a neoadjuvância é pouco empregada está o receio por parte do cirurgião da toxicidade relacionada ao tratamento, assim como a não resposta ao tratamento levando a progressão local ou a distância do câncer de bexiga.
A imunoterapia neoadjuvante foi explorada na ASCO 2018 em dois estudos fase II que avaliaram o papel do atezolizumabe e do pembrolizumabe em carcinomas uroteliais de bexiga, doença músculo-invasiva.
Abstract 4506 - A phase II study investigating the safety and efficacy of neoadjuvant atezolizumab in muscle invasive bladder cancer (ABACUS).
O primeiro estudo (ABACUS), é um estudo fase II que investigou o papel do anti PD-L1 atezolizumabe na dose de 1200 mg a cada 3 semanas e por apenas 2 ciclos. Foram incluídos neste estudo 69 pacientes com estadiamento (T2-4N0M0), sendo 77% T2. A taxa de resposta patológica completa (pCR) foi de 29% e 39% apresentaram um “down staging” para doença não músculo-invasiva.
Abstract 4507 - Preoperative pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy (RC) for muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIUC): Interim clinical and biomarker findings from the phase 2 PURE-01 study.
O outro estudo (PURE-01) avaliou o Pembrolizumabe na dose 200 mg a cada 3 semanas, por 3 ciclos na população com estágio cT≤3bN0, sendo que 58% desta casuística foram de tumores T3. A taxa de pCR foi de 39% e a taxa de “downstaging” para < pT2 foi de 51%. Este estudo estratificou os pacientes pela presença do PD-L1 (Ac 22C3) e também por sequenciamento genético através da plataforma da FOUNDATION ONE. Pacientes com PD- L1 > 20% obtiveram taxa de pCR de 50%. Quando foi analisado a combinação entre PD-L1 e dois genes preditores de maior benefício a imunoterapia (DDR e RB1-GA), a taxa de pCR foi 90% em 09 pacientes.
Estes dois estudos abrem um novo direcionamento do tratamento neoadjuvante do câncer de bexiga, mostrando que a imunoterapia potencialmente poderá vir a substituir a quimioterapia neste subgrupo de pacientes.
Novos horizontes no carcinoma urotelial
Abstract 4504 - Updated results from the enfortumab vedotin phase 1 (EV-101) study in patients with metastatic urothelial cancer (mUC).
Até recentemente, os pacientes com carcinoma urotelial metastático tinham poucas opções de tratamento. Durante quase 30 anos nenhuma droga mostrou-se eficaz em melhorar os resultados destes pacientes, e o investimento também não era muito. Quimioterapia baseada em platina era o tratamento de primeira linha para estes pacientes. Na falha, os pacientes recebiam vinflunina ou taxanos, mas com resultados muito desanimadores.
Recentemente a chegada da imunoterapia mudou este cenário e os pacientes com carcinoma urotelial passaram a ter novas opções, mas infelizmente apesar de resultados impressionantes em alguns pacientes, apenas uma fração se beneficia, não mais que 20%. Além da chegada de novas drogas o entendimento biológico da doença também tem evoluído e no futuro precoce poderemos selecionar o melhor tratamento para cada paciente.
Durante a ASCO 2018, foi apresentado o resultado de uma droga promissora. O enfortumab vedotin é um anticorpo conjugado com um agente antimicrotúbulo que se liga a nectina 4. A nectina 4 é uma proteína transmembrana que está presente em até 93% dos tumores uroteliais. O mecanismo de ação do enfortumab vedotin é ligar-se a nectina 4, ser incorporado para dentro da célula e dentro dela liberar o monometil auristatina E, que é uma droga antimicrotúbulo. Os dados do estudo de fase I recrutou 112 pacientes que recebera ao menos 1 quimioterapia prévia ou que não eram elegíveis a receber cisplatina. Os pacientes tinham ECOG 0-1 e 50% deles com taxa de filtração glomerular menor que 60 mL/minuto. 29% deles apresentavam metástases hepáticas, 63% com 2 ou mais tratamentos prévios e 79% dos pacientes receberam imunoterapia previamente.
Os principais efeitos colaterais foram fadiga (54%), alopécia (45%), inapetência (40%), disgeusia (38%), náuseas (36%), prurido (35%), neuropatia (35%), diarréia (32%) e rash (25%), porém quase não houve evento grau 3/4. Anemia, hiponatremia, hiperglicemia e infecção do trato urinário foram as principais toxicidades graus 3/4, mas não mais que 8%. 11% dos pacientes descontinuaram o estudo por toxicidade.
Em relação a efetividade a droga apresentou uma taxa de reposta de 41%, sendo 4% de resposta completa. Um benefício clínico de 71%. Estas respostas foram rápidas, com um tempo mediano de resposta de 1,6 meses e uma duração de 5,75 meses. As respostas foram importantes independente do uso de imunoterapia prévia ou presença de metástases hepáticas, todas em torno de 40%. A sobrevida livre de progressão foi de 5,4 meses, com sobrevida global de 13,6 meses.
Estes dados levaram à análise prioritária do FDA para liberação desta droga para os pacientes que falharam a imunoterapia e um estudo de fase III está em andamento em comparação com quimioterapia.
Carcinoma de células renais metastático
Abstract 4500 - Pembrolizumab monotherapy as first-line therapy in advanced clear cell renal cell carcinoma (accRCC): Results from cohort A of KEYNOTE-427.
O estudo fase 2 KeyNote-427 foi desenhado para avaliar a eficácia e a toxicidade em pacientes com carcinoma de células renais metastático na primeira linha de tratamento. Duas cortes de pacientes foram incluídas: coorte A - carcinoma de células claras; e coorte B - carcinoma papilífero. Os resultados da coorte A foram apresentados na ASCO de 2018. Nesta coorte foram incluídos 110 pacientes que receberam tratamento de primeira linha com pembrolizumabe 200mg EV a cada 3 semanas. A taxa de resposta objetiva (RO) foi de 38% e de resposta completa (RC) foi de 2,7%, sendo que 7,3% dos pacientes apresentaram redução de 100% da carga tumoral (não necessariamente considerada como resposta completa pois alguns destes pacientes tinham metástases ósseas, que não contabiliza como resposta completa).
Quando estratificados os pacientes de acordo com grupos prognósticos do IMDC, observou-se que a RO em pacientes de bom prognóstico (n=41) foi de 31,7%, enquanto que nos de prognóstico intermediário/ruim (n=69) foi de 42%. Adicionalmente, quando estratificados de acordo com o escore de expressão de PD-L1 (escore CPS), os pacientes com CPS≥1 (n=46) ou CPS<1 (n=53) tiveram uma RO de 50% (RC de 6,5%) e 26,4% (RC de 0%), respectivamente.
Estes resultados são bastante promissores quando comparados indiretamente com os resultados de eficácia da combinação de ipilimumabe + nivolumabe, em especial quando considerada a população com CPS≥1.
Atualmente, há 2 estudos em andamento na primeira linha comparando sunitinibe com pembrolizumabe e axitinibe (estudo KeyNote-426) ou lenvatinibe. Há vários estudos randomizados avaliando combinações de anti-PD(L)1 (nivolumabe, pembrolizumabe, avelumabe e atezolizumabe) e inibidores de angiogenese (ex. bevacizumabe, tivozanib, cabozantinibe, axitinibe e lenvatinibe) e comparando com o "antigo" padrão sunitinibe. Há expectativa grande de que alguns destes estudos (ou até mesmo todos) atinjam seus objetivos primários. Neste sentido, ficaremos com algumas opções de tratamento na primeira linha, mas nenhuma comparação direta entre elas.
Considerando os resultados de pembrolizumabe na primeira linha bastante promissores, infelizmente não há nenhum estudo randomizado avaliando o uso de pembrolizumabe (ou algum outro anti-PD(L)1) isoladamente na primeira linha. Num futuro próximo, será que todos os pacientes necessitam de tratamento combinado (ipilimumabe + nivolumabe ou anti-PD(L)1 + anti-VEGF(R)) na primeira linha?
