Lorena Alves Teixeira (foto), oncologista do Centro de Tratamento Oncológico (CTO) de Ribeirão Preto, discute avanços e desafios da oncologia de precisão no câncer de pulmão. Lorena é especialista em Oncogenética e foi um dos destaques do primeiro dia do X Congresso Franco-Brasileiro de Oncologia.
Por Lorena Alves Teixeira
O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais comum no mundo, com incidência de 2,1 milhões de casos e a principal causa de morte por câncer, com 1,8 milhões de óbitos ao ano, segundo estimativas do GLOBOCAN 2018. A maioria dos casos é diagnosticada em estádios avançados, com metástases.
Há cerca de 20 anos, pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado foram uniformemente tratados com quimioterapia à base de platina, com sobrevida mediana em torno de 8 meses. Em 2004, a descoberta de mutações no oncogene EGFR com sensibilidade aos inibidores de tirosina quinase (TKI) anunciou o início da era da medicina de precisão para o câncer de pulmão. Mutações ativadoras nos oncogenes EGFR, BRAF, rearranjos de ALK e ROS1 sensíveis às terapias direcionadas a esses alvos promovem expressivos ganhos de sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) de 3,5 anos e altas taxas de resposta (TR). Esses resultados são notáveis, ainda que restritos a uma parcela pequena de pacientes. Um grande desafio nesse cenário é a identificação de resistência às terapias alvo.
O estudo de fase 3 FLAURA demonstrou benefício de SLP de osimertinibe versus gefitinibe ou erlotinibe na primeira linha para pacientes com CPNPC avançado (18,9 versus 10,2 meses), com melhor perfil de toxicidade. Dados de SG imaturos.
A atualização do estudo ALEX em pacientes com CPNPC e fusão do ALK demonstrou benefício de SLP de alectinibe versus crizotinibe na primeira linha (34,8 versus 10,9 meses), com maior TR e menor perfil de toxicidade, tornando-se novo padrão de tratamento.
Com o crescente entendimento do comportamento biológico e da heterogeneidade tumoral, sabe-se que a imunoterapia torna-se mais efetiva nas células tumorais que expressam altos níveis da proteína PD-L1. Mas não é um biomarcador confiável (pode flutuar com o tempo e de acordo com a área analisada) devido à heterogeneidade tumoral. Além disso, tumores que não expressam PD-L1 podem ainda responder à imunoterapia. Com isso, para otimizar os biomarcadores, os pesquisadores descobriram que o tumor mutation burden (TMB) pode ser preditivo de resposta à imunoterapia. O estudo de fase 3 CheckMate 227 combinou nivolumabe e ipilimumabe na primeira linha, combinação que se mostrou superior à quimioterapia na SLP para pacientes com CPNPC (7,2 versus 5,5 meses, HR 0.58, IC95% 0.41-0.81), com TR objetiva de 45,3% versus 26,9%. O maior benefício foi observado em pacientes com alto TMB (≥10 mutações por megabase), independentemente do nível de expressão do PD-L1 ou histologia. Dados de SG não maduros.
Com os avanços tecnológicos de diagnóstico molecular, amostras das biópsias tumorais cada vez menores, rápido desenvolvimento de terapias-alvo com novas e mais potentes gerações de drogas, caracterização dos mecanismos de resistências aos tratamentos e da taxa de repetições do perfil genômico no momento da progressão do tumor, surgem necessidades de novas biópsias (nem sempre são viáveis e possuem riscos de complicações). Uma opção emergente é o uso da genotipagem molecular plasmática com o sequenciamento do DNA tumoral circulante (ctDNA), a chamada biópsia líquida.
Como muitas das alterações moleculares no câncer de pulmão são incomuns, o recrutamento de pacientes aos diversos ensaios clínicos torna-se cada vez mais difícil. A fim de ajustar esse cenário, novos protocolos de estudos inovam e são redesenhados para avaliar múltiplas terapias alvo ou combinações de imunoterapia para o câncer de pulmão (umbrella trials) ou uma terapia-alvo para vários tipos de tumores (basket trials).
