A análise primária do estudo DESTINY-CRC01 (DS8201-A-J203; NCT03384940) mostrou atividade antitumoral promissora e um perfil de segurança gerenciável do conjugado anticorpo-droga trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) em pacientes com câncer colorretal metastático que expressam HER2. Agora, dados atualizados de eficácia e segurança apresentados em Rapid Abstract Session no ASCO GI 2022 mostraram atividade e durabilidade promissoras com acompanhamento de longo prazo nessa população de pacientes. O oncologista Rui Weschenfelder (foto), coordenador do Núcleo de Oncologia Gastrointestinal do Hospital Moinhos de Vento, em Porto Alegre, e vice-presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG), analisa os resultados.
“O trastuzumabe deruxtecana tem demonstrado uma eficácia muito importante para os pacientes HER2-positivo em diferentes neoplasias. Nós já temos dados bastante sólidos em câncer de mama, câncer gástrico, mais recentemente também em câncer de pulmão, e os dados de cólon tem se tornado cada vez mais relevantes”, observa Weschenfelder. “É importante reforçar que estamos falando de populações bastante restritas, uma vez que a expressão de HER2-positivo em câncer colorretal metastático é cerca de 3% da população. É um grupo muito selecionado, e provavelmente por ser tão selecionado a gente consiga um impacto relativo muito grande com essa droga”, acrescenta.
Nesse estudo de Fase II aberto, multicêntrico, pacientes com câncer colorretal metastático com expressão de HER2 e RAS selvagem centralmente confirmado que progrediram após ≥2 regimes anteriores receberam 6,4 mg/kg de T-DXd administrados a cada 3 semanas (Q3W) em 3 coortes: coorte A - HER2 IHC3+ ou IHC2+/ISH+; coorte B - IHC2+/ISH−; e coorte C - IHC1+). O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada por revisão central independente na coorte A; endpoints secundários incluíram taxa de controle da doença (DCR; CR + PR + SD), duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).
Resultados
No cut off de dados (28 de dezembro de 2020), 86 pacientes (coorte A, 53 pacientes; coorte B, 15 pacientes; coorte C, 18 pacientes) receberam T-DXd. A mediana de idade foi de 58,5 anos (variação, 27-79), 53,5% eram do sexo masculino e 90,7% tinham câncer de cólon esquerdo ou reto. A mediana dos regimes anteriores para doença metastática foi de 4 (variação, 2-11). Todos os pacientes receberam irinotecano prévio, e 30,2% dos pacientes na coorte A haviam recebido terapia anti-HER2 prévia.
A mediana (m) de duração do tratamento (todos os pacientes) foi de 3,0 meses (95% CI, 2,1-4,1; coorte A, 5,1 meses [95% CI, 3,9-7,6]). Na coorte A (mediana de follow up, 62,4 semanas), ORR confirmado foi de 45,3% (24/53 pacientes; 95% CI, 31,6-59,6) e taxa de controle de doença foi 83,0% (44/53 pacientes; 95% CI, 70,2-91,9). A mediana de duração de resposta (mDOR) foi de 7,0 meses (95%CI, 5,8-9,5), e a mediana de sobrevida livre de progressão (mPFS) foi de 6,9 meses (95% CI, 4,1-8,7) com 37 (69,8%) eventos de SLP. A mediana de sobrevida global (mOS) foi de 15,5 meses (95% CI, 8,8-20,8) com 36 (67,9%) eventos de SG. “Esses resultados são consistentes com a análise primária”, afirmaram os autores.
A ORR confirmada foi de 43,8% (7/53 pacientes; 95% CI, 19,8-70,1) para pacientes com terapia anti-HER2 anterior, 57,5% (23/53 pacientes; 95% CI, 40,9-73,0) para pacientes com status IHC3+, e 7,7% (1/53 pacientes; 95%, 0,2-36,0) para aqueles com status IHC2+/ISH+. Nas coortes B e C, a mediana de SLP foi de 2,1 meses (95% CI, 1,4-4,1) e 1,4 meses (95% CI, 1,3-2,1); a mediana de SG foi de 7,3 meses (95% CI, 3,0-NE) e 7,7 meses (95% CI, 2,2-13,9), respectivamente.
Eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) de grau (G) ≥3 ocorreram em 65,1% dos pacientes (56/86); os TEAEs mais comuns foram hematológicos e gastrointestinais. TEAEs que levaram à descontinuação do medicamento ocorreram em 13 pacientes (15,1%). 8 pacientes (9,3%) tinham doença pulmonar intersticial (DPI) adjudicada avaliada por um comitê independente como relacionada ao T-DXd (4 G2; 1 G3; 3 G5).
“Trastuzumabe deruxtecana a 6,4 mg/kg a cada 3 semanas mostrou atividade e durabilidade promissoras com acompanhamento de longo prazo em pacientes com câncer colorretal metastático expressando HER2. O perfil de segurança foi consistente com resultados anteriores. A doença pulmonar intersticial continua a ser um importante risco identificado que requer monitoramento cuidadoso e intervenção conforme necessário. Esses resultados suportam a exploração contínua de T-DXd nesta população de pacientes”, destacam os autores.
“É importante reforçar a taxa de resposta do DESTINY-CRC01. Estamos falando de uma população politratada e que, mesmo assim, conseguiu uma taxa de resposta na casa de 45%, e uma mediana de sobrevida global de impressionantes 15 meses. Isso é um número realmente muito expressivo”, observa Weschenfelder.
Segundo o oncologista, é importante reforçar dois aspectos da seleção desses pacientes. “O primeiro deles é a expressão de HER2, são os pacientes com IHC3+ ou IHC2+/ISH+. Os demais pacientes não se beneficiam. A outra questão é a seleção RAS e BRAF. Esse estudo, assim como os estudos prévios de outras terapias anti-HER2 em câncer colorretal, apenas incluíram pacientes KRAS selvagem, ou como nesse estudo, RAS selvagem e BRAF selvagem. Aparentemente, os pacientes que têm algum tipo de mutação da via RAS ou BRAF não se beneficiam”, esclarece, acrescentando que essa é uma questão que está sendo explorada no DESTINY-CRC02, estudo cujo racional foi também apresentado no ASCO GI 2022. “O DESTINY-CRC02 vai randomizar os pacientes para duas doses, a dose que se utiliza atualmente, de 6,4 mg/kg, e uma dose menor, e também vai incluir pacientes com mutação RAS, o que irá nos permitir ter uma ideia um pouco melhor se eventualmente é possível expandir o espectro”, diz.
“Um aspecto clínico importante dessa droga é a toxicidade. Existe uma toxicidade potencialmente grave e fatal que é a doença intersticial pulmonar com pneumonite, que chega a ocorrer em cerca de 10% dos pacientes, e nós vamos ter que aprender a monitorar e manejar isso. É um efeito colateral que é preciso estar sempre atento, mas fora isso o manejo da droga no dia a dia me parece bastante tranquilo e os resultados são muito bons, o que faz com que a gente tem uma expectativa importante para a chegada a aprovação no Brasil para o tratamento dessa população de pacientes”, conclui Weschenfelder.
Informação sobre o ensaio clínico: NCT03384940.
Referência: Abstract 119 - Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01).
First Author: Takayuki Yoshino, MD, PhD
Meeting: 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
Session Type: Rapid Abstract Session
Session Title: Rapid Abstract Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus
Track: Colorectal Cancer
Subtrack: Therapeutics
Abstract #: 119
Clinical Trial Registry Number: NCT03384940
DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.119
