O inibidor oral da gama-secretase (GSI) nirogacestat levou a uma redução significativa de 71% no risco de progressão em comparação com placebo (hazard ratio para SLP 0,29; 95% CI 0,15-0,55; p <0,001) em pacientes com tumores desmoides progressivos. Os resultados são do estudo de Fase 3 DeFi, selecionados como Late Breaking Abstract 2 no ESMO 2022. “Vimos um benefício estatisticamente significativo na redução da dor e da carga de sintomas, e uma melhora impressionante no funcionamento físico, funcional e na qualidade de vida relacionada à saúde”, observou Bernd Kasper (foto), oncologista no Mannheim Cancer Center, Alemanha, e principal autor do trabalho.
Os tumores desmoides são são tumores de tecidos moles raros e localmente agressivos, sem terapia sistêmica aprovada. Os pacientes têm um curso imprevisível da doença e, embora geralmente não sejam fatais, os tumores de tecidos moles podem causar sintomas que prejudicam muito a qualidade de vida. “Devido ao crescimento local e agressivo, os tumores desmoides podem causar dor, desfiguração e problemas funcionais que podem ser um fardo real para os pacientes”, disse Kasper.
O DeFi (NCT03785964) é um estudo global, Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu 142 pacientes adultos com tumores desmoides progressivos por RECIST v1.1 recrutados em 37 centros em todo o mundo. “Este é o maior e mais rigoroso estudo randomizado controlado já realizado neste tipo de tumor”, relatou Kasper.
Os pacientes foram estratificados por localização do tumor alvo (intra-/extra-abdominal), e randomizados 1:1 para nirogacestat (n=70) 150 mg ou placebo (n=72) duas vezes ao dia (BID). O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) por revisão central independente e cega. Os endpoints secundários pré-especificados foram segurança, taxa de resposta objetiva (ORR), e resultados relatados pelo paciente (PROs).
Resultados
Nirogacestat demonstrou melhora significativa de sobrevida livre de progressão em comparação com placebo (hazard ratio [HR], 0,29 [95% CI, 0,15, 0,55; P <0,001]). A taxa de resposta objetiva foi significativamente melhorada com nirogacestat versus placebo (41% vs 8%; P <0,001), com um tempo médio de resposta de 5,6 versus 11,1 meses. A taxa de resposta completa foi de 7% com niro versus 0% com placebo. Melhorias estatisticamente e clinicamente significativas em todos os PROs pré-especificados foram observadas precocemente e mantidas no tratamento com nirogacestat em comparação com placebo (Tabela).
Em relação aos eventos adversos observados com nirogacestat, 95% foram de grau 1/2, sendo os mais relatados diarreia (84%), náusea (54%), fadiga (51%), hipofosfatemia (42%) e erupção maculopapular (32%). A disfunção ovariana ocorreu em 75% (27/36) das mulheres com potencial para engravidar no braço Niro e foi resolvida em 20 (74%), incluindo 11/11 que descontinuaram o Niro por qualquer motivo.
“Ao fornecer tratamento, tentamos otimizar o controle local do tumor e reduzir a carga de sintomas. Mas não tivemos anteriormente nenhuma terapia aprovada para tumores desmoides. Este estudo tem o potencial de levar ao primeiro registro de um medicamento para tratar pacientes com esta doença”, afirmou Kasper.
Primary and secondary efficacy endpoints
Nirogacestat (n=70) | Placebo (n=72) | P value | |
PFS | |||
HR (95% CI) | 0.29 (0.15, 0.55) | <0.001 | |
Confirmed ORR, n (%) (95%CI) | 29 (41) (30.2, 54.5) | 6 (8) (3.1, 17.3) | <0.001 |
LS mean change at Cycle 10 | Between-arm difference | ||
Brief Pain Index-Short Form Average Pain Intensitya | -1.5 | <0.001 | |
GOunder/DT Research Foundation DEsmoid Symptom/Impact Scalea | |||
DT Symptom Scale | -1.6 | <0.001 | |
DT Impact Scale | -0.8 | <0.001 | |
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30b | |||
Global health status/quality of life | 10.4 | 0.007 | |
Physical functioning | 13.5 | <0.001 | |
Role functioning | 16.8 | <0.001 |
a- indicates improvement.b+ indicates improvement.
O estudo foi financiado pela SpringWorks Therapeutics, Inc.
Referência: B. Kasper, R. Ratan, T. Alcindor, P. Schoeffski, W.T.A. Van Der Graaf, B.A. Wilky, R.F. Riedel, A. Lim, L.M. Smith, S. Moody, S. Attia, S.P. Chawla, G. D'Amato, N. Federman, P. Merriam, B.A. Van Tine, B. Vincenzi, S. Kummar, M.M. Gounder. DeFi: a phase 3, randomized controlled trial of nirogacestat versus placebo for progressing desmoid tumours (DT). ESMO Congress 2022, LBA2.
