Pesquisadores do Instituto Gustave Roussy, na França, e do grupo Unicancer apresentaram na ESMO 2022 resultados envolvendo pacientes do estudo DAISY, em análise que buscou desvendar os mecanismos de ação de trastuzumabe deruxtecana com base em biomarcadores, assim como os mecanismos de resistência de acordo com o perfil genômico.
O conjugado anticorpo droga trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) demonstrou alta eficácia em pacientes com superexpressão de HER2 e câncer de mama metastático HER2 low.
Neste estudo multicêntrico de Fase II (DAISY) foram inscritas três diferentes coortes de pacientes com câncer de mama metastático. Na ESMO 2022, o grupo francês considerou resultados da resposta genômica de acordo com a expressão de HER2 por GeoMx em biópsias realizadas após 1 ciclo de tratamento com T-Dxd (n=8). Além disso, biópsias na linha de base sem detecção de HER2 por imuno-histoquímica (IHQ) foram reavaliadas, desta vez por RT-PCR (n=36). Finalmente, as resistências primária e secundária foram exploradas pelo sequenciamento do exoma inteiro em biópsias realizadas tanto na linha de base (n = 88) quanto na progressão (n = 20) da doença. A análise também considerou a distribuição de T-DXd avaliada por IHQ em biópsias em 6 semanas após a última infusão na progressão (n=6).
Os resultados apresentados mostram que as vias do receptor de serotonina na superexpressão de HER2 e as vias de interferon alfa na área HER2-negativa foram ativadas após a administração de T-DXd. Não foi observada associação entre a expressão de ERBB2 e a resposta clínica a T-DXd.
Os autores descrevem que nenhuma alteração recorrente do driver foi associada à resistência. A deleção de ERBB2 hemizigótica foi detectada em 5 de 88 (6%) pacientes no início do estudo; quatro deles não responderam a T-DXd. A mutação SLX4 foi adquirida em 2 biópsias de 10 pares (20%) em progressão e foi encontrada em 2 amostras incomparáveis com a linha de base (20%). Em dois casos, a resistência foi mediada pelo silenciamento de SLX4 a DXd. A distribuição T-DXd foi observada em 4 de 6 pacientes em progressão.
“T-DXd pode desencadear resposta imune antitumoral no câncer de mama metastático HER2-negativo. Nenhum driver recorrente foi identificado na resistência. Deleção hemizigótica de ERBB2 parece ser associada com a resistência inicial T-DXd. SLX4 pode induzir a resistência secundária, mas novos estudos precisam confirmar esse achado. A absorção de T-DXd não é sugerida como mecanismo de resistência”, concluem os autores.
O ensaio DAISY está registrado na ClinicalTrials.gov: NCT04132960.
Referências: M.F. Mosele, A. Lusque, V.C. Dieras, E. Deluche, A. Ducoulombier, B. Pistilli, T. Bachelot, F. Viret, C. Levy, Y.C. Pradat, D.T.N. TRAN, N. Droin, M. Kobayashi, T. Kakewaga, M. Deloger, B. Job, M. Jimenez, M. Lacroix-Triki, F. André. Unraveling the mechanism of action and resistance to trastuzumab deruxtecan (T-DXd): Biomarker analyses from patients from DAISY trial. ESMO Congress 2022, LBA 72
