Uma estratégia de tratamento com terapia celular personalizada melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com a imunoterapia padrão em pacientes com melanoma avançado. Selecionados como Late Breaking Abstract 3 (LBA3) no ESMO 2022, o M14TIL é o primeiro estudo de Fase 3 randomizado e controlado a mostrar resultados do tratamento com linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) em pacientes com tumores sólidos. O oncologista Antonio Carlos Buzaid (foto), diretor médico geral do Centro de Oncologia da BP - A Beneficência Portuguesa de São Paulo, comenta os resultados.
As opções de tratamento para pacientes com melanoma metastático mudaram consideravelmente nos últimos 10 anos com o desenvolvimento de inibidores de checkpoint e terapias-alvo. No entanto, como aproximadamente metade dos pacientes não obtém benefícios duradouros, opções de tratamento adicionais permanecem uma necessidade não atendida”, esclarecem os autores.
A terapia celular adotiva com TIL é uma modalidade de tratamento com taxas de resposta (RR) promissoras de 36-70% em pacientes com melanoma avançado, observada em vários ensaios de fase 1/2. Até o momento, nenhum dado de estudos de Fase 3 está disponível para determinar o papel do TIL no cenário de tratamento atual.
O tratamento envolve essencialmente a retirada de uma pequena amostra do tumor ressecado do paciente, o crescimento de células T imunes do tumor em laboratório e, em seguida, a infusão da terapia TIL personalizada de volta ao paciente após a quimioterapia. Os TILs reconhecem as células tumorais como anormais, penetram nelas e trabalham para matá-las.
Neste estudo multicêntrico, aberto, de Fase 3 (NCT02278887), pacientes com melanoma irressecável estágio IIIC-IV (7ª edição), com 18 anos ou mais e até 75 anos, foram randomizados 1:1 para TIL ou ipilimumabe (3mg/kg a cada 3 semanas, máximo de 4 doses). Os pacientes foram estratificados para status de mutação BRAFV600, linha de tratamento e centro. Pacientes randomizados para TIL foram submetidos à ressecção de uma lesão de melanoma (2-3cm) para o crescimento ex vivo e expansão de células T presentes no tumor.
A infusão de ≥5x109 TIL foi precedida por quimioterapia não mieloablativa e linfodepletiva com ciclofosfamida + fludarabina e seguida por interleucina-2 de alta dose. O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) por RECIST 1.1. Os desfechos secundários foram taxa de resposta (global e completa), sobrevida global (SG) e segurança.
Resultados
No total, 168 pacientes, a maioria (86%) refratários ao tratamento anti-PD-1, foram randomizados para TIL (n=84) ou ipilimumab (n=84). Com um acompanhamento médio de 33,0 meses, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 7,2 meses para TIL (95% CI, 4,2 - 13,1), em comparação com 3,1 meses (95% CI, 3,0 - 4,3) para ipilimumabe (HR: 0,50 [95% CI, 0,35 - 0,72]; P <0,001). A taxa de resposta global foi de 49% (95% CI, 38% - 60%) para TIL e 21% (95% CI, 13% - 32%) para ipilimumabe, com 20% (95% CI, 12% - 30%) e 7% (95% CI, 3% - 15%) respostas completas, respectivamente. A mediana de sobrevida global para TIL foi de 25,8 meses (95% CI, 18,2 - não alcançado) e 18,9 meses (95% CI, 13,8 - 32,6) para ipilimumabe (HR: 0,83 [95% CI, 0,54 - 1,27]; P = 0,39).
“Para pacientes com melanoma, vemos uma redução de 50% na chance de progressão da doença ou morte, o que é absolutamente uma mudança de prática. Esta é a primeira vez que uma abordagem baseada em TIL foi comparada diretamente ao tratamento padrão, neste caso o ipilimumabe. Portanto, agora podemos posicionar o tratamento TIL muito melhor no cenário de gerenciamento para pacientes com melanoma metastático”, observou John Haanen, oncologista do Netherlands Cancer Institute, Holanda, e principal autor do trabalho.
Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 ocorreram em todos os pacientes que receberam TIL e em 57% dos pacientes com ipilimumabe. “Os eventos adversos são bem manejáveis e a maioria desaparece quando os pacientes deixam o hospital após a terapia TIL. A maioria desses eventos está relacionada com outras terapias, incluindo quimioterapia e interleucina-2, que os pacientes recebem como parte do regime TIL”, afirmou Haanen.
O oncologista Antonio Carlos Buzaid observa que a terapia com TIL foi desenvolvida originalmente por Rosenberg e colaboradores do NIH dos Estados Unidos por volta de 1986. “A publicação na New England Journal of Medicine foi em 1988. Embora o estudo reportado agora seja importante, o braço controle ideal provavelmente teria sido anti-PD1 mais ipilimumabe, que parece mais eficaz que ipilimumabe isolado”, ressalta.
Não obstante, Buzaid corrobora que a terapia com TIL pode resultar em cura para pacientes com melanoma metastático. “Algumas companhias estão tentando colocar TIL no mercado. Ibclusive uma delas, Iovance, acabou de submeter para avaliação do FDA o uso de TIL após malogro com inibidores de checkpoint, um claro unmet need. Obviamente, a combinação de TIL com inibidores de checkpoint já está em andamento”, conclui.
O estudo foi financiado pela Dutch Cancer Society, the Netherlands Organization for Health Research and Development, the Dutch Ministry of Health, Stichting Avento, Copenhagen University Hospital, Herlev, the Danish Cancer Society e Capital Region of Denmark Research Foundation.
Referência: J.B.A.G. Haanen, M. Rohaan, T.H. Borch, J.H. van den Berg, Ö. Met, M. Geukes Foppen, J. Stoltenborg Granhøj, B. Nuijen, C. Nijenhuis, J.H. Beijnen, I. Jedema, M. van Zon, I. Mansfield Noringriis, R. Kessels, S. Wilgenhof, H.V. van Thienen, F. Lalezari, A.C.J. van Akkooi, M. Donia, I.-M. Svane. Treatment with tumor infiltrating lymphocytes (TIL) versus ipilimumab (IPI) for advanced melanoma: results from a multicenter, randomized phase 3 trial. ESMO Congress 2022, LBA3
