PATHFINDER: primeiro estudo prospectivo a demonstrar a eficácia da biopsia líquida para detecção precoce de múltiplos tumores

Resultados finais do estudo PATHFINDER apresentados no ESMO 2022 revelaram a precisão da biopsia líquida para a detecção precoce de múltiplos cânceres (do inglês, multi-cancer early detection - MCED). O estudo é a primeira investigação prospectiva a mostrar que um teste MCED pode detectar câncer em pacientes com doença não diagnosticada previamente. O oncologista André Murad (foto) analisa o trabalho.

Por André Murad*

Uma potencial aplicação da biópsia líquida que utiliza o DNA tumoral livre circulante (cf-DNA) é a de detectar o câncer com precocidade, ainda antes do mesmo se manifestar clinicamente ou nos exames de imagem. Isso faz todo sentido, porque sabemos que as células tumorais liberam seu DNA para a circulação sanguínea ainda nas fases iniciais do desenvolvimento tumoral. O grande problema desta estratégia é que o teste precisa ser muito preciso, acurado e confiável, uma vez que o diagnóstico implicará em uma série de repercussões médicas, diagnósticas e mesmo psicológicas para doente. 

A partir desta detecção, exames direcionados para aquele tumor e seu provável local ou órgão de origem terão que ser realizados, muitas vezes de forma periódica, para que um procedimento cirúrgico precoce possa determinar altos índices de cura para o tumor em questão. Entretanto, com as técnicas de sequenciamento que dispomos hoje, sabemos que há possibilidade de ocorrem resultados falso-positivos, pois determinadas mutações encontradas podem ser provenientes de células hematopoéticas (células sanguíneas resultantes da chamada hematopoese clonal). Adicionalmente, a detecção deste DNA tumoral, necessariamente, não indica compreensão da origem primária do tumor detectado.

Felizmente, uma nova tecnologia utilizada no sequenciamento em NGS nos permite hoje aumentar a acurácia do exame, distinguindo a origem destas mutações, inclusive o provável órgão de origem. Esta técnica utiliza a análise de metilação do DNA e rastreia uma assinatura de DNA chamada metilação CpG. CpG é uma abreviatura para 5'-C-fosfato-G-3', que é uma sequência dos nucleotídeos citosina e guanina separada por apenas um fosfato. A metilação envolve a adição de um grupo metil ao DNA, e usualmente tem o papel de silenciar a função de um determinado gene. Para a detecção da metilação, o sequenciamento NGS é feito com a utilização de um composto chamado bissulfito, o qual consegue distinguir citosinas não metiladas das metiladas após a amplificação do DNA genômico alvo (definindo, assim, a assinatura metilômica daquele DNA tumoral identificado). 

A GRAIL, LLC, empresa dedicada à detecção precoce do câncer através de testes sanguíneos de DNA tumoral circulante anunciou hoje os resultados finais do estudo de intervenção PATHFINDER, que avaliou a detecção precoce de vários cânceres (MCED) usando um exame de sangue e dados de atendimento clínico após um resultado de teste MCED de "sinal de câncer detectado" em 6.662 indivíduos com 50 anos ou mais, uma faixa etária com risco elevado de câncer. Os resultados foram apresentados no Congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) 2022, em Paris.

O PATHFINDER foi um estudo de braço único que mediu o tempo necessário para alcançar a resolução diagnóstica (ou seja, o fim da avaliação diagnóstica definida pelo profissional de saúde) após um resultado de exame de sangue MCED com "sinal de câncer detectado", e o número e tipos de testes diagnósticos que foram utilizados (endpoint primário).  O desempenho do teste MCED foi um endpoint secundário importante, incluindo o valor preditivo positivo (PPV, a porcentagem de resultados detectados de sinal de câncer que foram confirmados como câncer) e a precisão da origem do sinal de câncer previsto (CSO). Os participantes foram acompanhados por 12 meses após a inscrição. Se um participante teve um teste MCED negativo na inscrição, mas desenvolveu um câncer no seguimento de 12 meses, foi contado como um falso negativo MCED.

O desempenho do teste foi medido usando uma versão anterior do Galleri (MCED-E) e uma versão refinada do Galleri (MCED-Scr). Ambos os testes empregam o princípio da detecção em plasma de cf-DNA e sua assinatura metilômica como abordado acima. A versão anterior do teste foi refinada para reduzir a detecção de condições hematológicas pré-malignas, que são bastante comuns, e melhorar a previsão da origem do sinal do câncer. O estudo foi concluído com a versão anterior do teste (MCED-E) e, em seguida, as amostras de sangue foram retestadas em uma análise retrospectiva pré-especificada usando o teste refinado de Galleri (MCED-Scr).

Quando adicionado à triagem padrão de atendimento, o teste MCED mais que dobrou o número de cânceres detectados em comparação com a triagem padrão sozinha. Na verdade, Galleri detectou mais cânceres do que todos os exames de câncer único padrão recomendados pela Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA combinados. Estes incluíram cânceres de estágio I do fígado, intestino delgado e útero, e tumores de pâncreas, ossos e orofaringe em estágio II. Isso é particularmente notável, pois a população do PATHFINDER foi fortemente rastreada com taxas acima da média para mamografia, colonoscopia e tomografia computadorizada de baixa dose. 

Um sinal de câncer foi detectado em 92 participantes, dois dos quais iniciaram a investigação antes do retorno dos resultados do teste MCED. Destes, 35 participantes foram diagnosticados com 36 cânceres. Entre os cânceres confirmados, 71% (25/35) dos participantes tinham tipos de câncer que não têm rastreamento de câncer de rotina disponível. Quase metade (48%) dos cânceres não recorrentes foram encontrados em estágios iniciais (estágio I ou II). A triagem padrão de cuidados identificou 29 cânceres e outros 56 cânceres foram diagnosticados porque os sintomas apareceram ou os tumores foram encontrados incidentalmente ou pelo monitoramento da recorrência do câncer.

A predição da origem do sinal do câncer teve uma precisão de 97% e a investigação clínica direcionada ao médico, levando à resolução do diagnóstico de câncer em menos de três meses para a maioria dos participantes com sinal positivo verdadeiro (73%), e em menos de dois meses para metade deles. O tempo mediano para resolução diagnóstica foi maior para resultados falso-positivos (162 dias); 44% desses participantes agendaram exames de imagem ou procedimentos de acompanhamento três ou mais meses depois, contribuindo para o maior tempo de resolução.

A maioria dos participantes foi submetida a procedimentos de imagem, como tomografias ou ressonâncias magnéticas, após resultados verdadeiros e falso-positivos. Como esperado, a maioria dos participantes verdadeiros positivos (82%) foi submetida a um procedimento invasivo para confirmar o diagnóstico de câncer. Três foram submetidos a endoscopias desencadeadas pela origem do sinal de câncer previsto e 24 tiveram procedimentos desencadeados apenas por exames de imagem, achados físicos ou laboratoriais anormais, incluindo três biópsias cirúrgicas. 

Uma proporção menor de participantes falso-positivos teve procedimentos invasivos (30%). Cinco tiveram procedimentos desencadeados por previsões de OSC (cinco endoscopias, uma biópsia endometrial e um papanicolau) e 12 tiveram procedimentos desencadeados apenas por exames de imagem, achados físicos ou laboratoriais anormais ou por seu histórico médico. Nenhum evento adverso grave relacionado ao estudo foi relatado como resultado do teste MCED no estudo, e não houve eventos adversos relatados de exames diagnósticos.

O VPP foi de 43,1% com o teste refinado e 38% com a versão anterior. A especificidade, ou a porcentagem de verdadeiros negativos, do teste refinado foi de 99,5%, e 99,1% com a versão anterior, e a taxa de falsos positivos para ambas as versões foi inferior a 1%.

Os refinamentos realizados na versão anterior do Galleri resultaram em resultados clinicamente esperados e tiveram o resultado pretendido de reduzir falsos positivos de sinais hematológicos. Embora o PATHFINDER não tenha sido projetado para determinar a sensibilidade ou o número de tipos de câncer detectados por Galleri, 11 tipos diferentes de câncer foram detectados neste estudo que não têm triagem padrão hoje, e a taxa de falsos positivos foi inferior a 1%. No estudo de caso-controle CCGA muito maior, o teste Galleri detectou mais de 50 tipos de câncer.

Os participantes do PATHFINDER concluíram as avaliações dos resultados relatados pelos pacientes antes do teste MCED, depois de receber os resultados do teste MCED e ao final do estudo. A análise constatou que 97,1% dos participantes relataram um alto nível de satisfação com o teste, incluindo aqueles que tiveram resultados verdadeiros positivos (92%) e falsos positivos (82,3%). Como esperado, um nível mais alto de ansiedade foi observado nos participantes após um resultado positivo, mas isso foi resolvido para os níveis de teste pré-MCED em 12 meses. 

De fato, podemos concluir que adentramos em uma nova era do rastreamento do câncer. Resta agora aguardarmos a consolidação destes promissores resultados em mais ensaios clínicos e também esperar que os custos com esta nova tecnologia sejam progressivamente reduzidos, para que a mesma possa beneficiar um conjunto cada vez maior de indivíduos com maior risco para o desenvolvimento do câncer. 

^aExcludes 2 TPs who had evaluation started prior to test results. ^bIncludes 1 participant without resolution who is conservatively assumed to be FP. ^c1 CSO was indeterminate.

*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)

Referência: D. Schrag, C.H. McDonnell III, L. Nadauld, C.A. Dilaveri, E.A. Klein, R. Reid, C.R. Marinac, K.C. Chung, M. Lopatin, E.T. Fung, T.M. Beer. A prospective study of a multi-cancer early detection blood test. ESMO Congress 2022, 903O