O tratamento adjuvante com osimertinibe (Tagrisso®) reduz significativamente o risco de morte em adultos com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) completamente ressecado, com mutação no EGFR (EGFRm) e doença estágio IB, II ou IIIA. É o que mostra a análise final de sobrevida global do estudo de fase 3 ADAURA apresentada em Sessão Plenária (LBA3) no ASCO 2023, com resultados que reforçam osimertinibe adjuvante como o padrão atual de tratamento para esses pacientes. O oncologista Gilberto de Castro Jr. (foto), do ICESP, comenta os resultados do estudo, publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine (NEJM).
Neste ensaio (ADAURA) foram inscritos pacientes adultos (com idade ≥18 anos [≥20 no Japão e Taiwan] e com bom status de desempenho (PS 0/1 da OMS), com CPCNP com mutação EGFR (EGFRm) totalmente ressecado (ex19del/L858R), doença estágio IB, II ou IIIA (AJCC/UICC 7ª edição). Os pacientes elegíveis foram randomizados 1:1 para receber osimertinibe 80 mg uma vez ao dia, ou placebo, até a recorrência da doença, conclusão do tratamento em três anos ou critério de descontinuação. O endpoint primário foi sobrevida livre de doença (SLD) no estágio IIꟷIIIA. Endpoints secundários incluíram SLD no estágio IBꟷIIIA, sobrevida global (SG) e segurança.
Osimertinibe é um EGFR-TKI de terceira geração com atividade no sistema nervoso central (SNC), que inibe seletivamente a sensibilização do EGFR-TKI e as mutações de resistência EGFR T790M. Na análise primária do estudo ADAURA de fase III (NCT02511106), osimertinibe adjuvante demonstrou benefício estatístico e clinicamente significativo que mudou a prática em pacientes com CPCNP EGFRm completamente ressecado (ex19del/L858R), com ou sem quimioterapia adjuvante. Aqui, são apresentados dados da análise final planejada de sobrevida global (SG).
Resultados
682 pacientes foram randomizados 1:1 para receber osimertinibe (n = 339) ou placebo (n = 343). Foram inscritos pacientes entre 30 e 86 anos, com idade média de 64 anos no braço osimertinibe e de 62 anos no braço placebo. Aproximadamente dois terços dos pacientes inscritos não tinham histórico de tabagismo, eram asiáticos e mulheres.
Em pacientes com doença em estágio IIꟷIIIA, osimertinibe adjuvante reduziu em 51% o risco de morte (HR= 0,49 (95% CI 0,33, 0,73); p = 0,0004; 100/470 eventos, 21% maturidade). A taxa de SG em 5 anos foi de 85% com osimertinibe versus 73% com placebo. O seguimento mediano para SG no estágio IIꟷIIIA foi de 59,9 meses (osimertinibe) e 56,2 meses (placebo).
Na população geral (estágio IBꟷIIIA), pacientes que receberam osimertinibe também tiveram redução significativa no risco de morte (HR= 0,49 (95% CI 0,34, 0,70); p < 0,0001; 124/682 eventos, 18% de maturidade). A taxa de SG em 5 anos foi de 88% com osimertinibe versus 78% com placebo, com seguimento mediano para SG de 60,4 meses (osimertinibe) e 59,4 meses (placebo). A SG mediana não foi alcançada nem na população geral, nem no grupo de tratamento. Esses resultados mostram que o benefício de SG com osimertinibe adjuvante foi observado de forma consistente em todos os subgrupos predefinidos, inclusive nos estágios IB, II e IIIA, e foi observado independentemente de quimioterapia adjuvante anterior.
Em conclusão, o tratamento adjuvante com osimertinibe para CPCNP EGFRm estágio IB–IIIA melhora significativamente a sobrevida quando adicionado ao tratamento padrão de cirurgia com ou sem quimioterapia, reforçando osimertinibe adjuvante como o padrão atual de tratamento para esses pacientes.
O estudo ADAURA foi realizado em 26 países na Europa, Ásia-Pacífico, América do Norte e América do Sul (NCT02511106). Dados já publicados mostram que 66% (n = 222) dos participantes do grupo osimertinibe e 41% (n = 139) dos participantes do grupo placebo completaram a duração planejada do tratamento de 3 anos. Os eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 13% (n = 43) dos participantes do grupo osimertinibe e em 3% (n = 9) dos participantes do grupo placebo.
O câncer de pulmão é a principal causa de morte global por câncer, sendo responsável por quase 1,8 milhão de mortes a cada ano. O câncer de pulmão EGFRm representa aproximadamente 30-40% dos casos de câncer de pulmão na Ásia e cerca de 10-25% dos casos de câncer de pulmão nos Estados Unidos (EUA) e Europa.
No Brasil, estimativas do INCA para o triênio 2023-2025 apontam 32 mil novos casos de câncer pulmão2.
ADAURA: osimertinibe adjuvante no CPCNP
Por Gilberto de Castro Jr. oncologista do Instituto do Câncer do Estado de São paulo (ICESP)
O tratamento adjuvante do carcinoma pulmonar de células não pequenas em estadios iniciais I-IIIA, após cirurgia com intenção curativa, vem sofrendo modificações nos últimos anos, como consequência: (1) do reconhecimento da heterogeneidade molecular dessa entidade; (2) do desenvolvimento de terapias alvo-direcionadas e dos anticorpos inibidores de PD(L)-1; (3) de estudos multicêntricos globais de fase III com rápido recrutamento de pacientes.
É nesse contexto que se encaixa o estudo ADAURA (NCT02511106), estudo de fase III global, multicêntrico, que avalia osimertinibe versus placebo em pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) com estadios IB-IIIA, que alberga mutações ativadoras comuns no gene EGFR (deleções no exon 19 ou L858R no exon 21) após cirurgia com intenção curativa com ou sem quimioterapia adjuvante.
Osimertinibe, inibidor da atividade tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) já está aprovado como tratamento de primeira linha dos pacientes com CPCNP metastático com as mutações acima mencionadas em EGFR, após o ganho de sobrevida global observado no estudo FLAURA (Ramalingan et al. N Engl J Med 2020; 382:41-50). Assim, no plano de desenvolvimento da droga, o próximo passo seria testar se ela modifica a história natural do CPCNP EGFR mutado nos estádios mais iniciais, justamente a proposta do estudo ADAURA.
O objetivo primário do estudo já foi alcançado, com aumento de sobrevida livre de doença (DFS): a última atualização publicada em 2023 (Herbst et al. J Clin Oncol 2023;41:1830-40) mostra um benefício consistente em ganho de DFS, estatisticamente significativo, favorecendo o braço osimertinibe (hazard ratio [HR] 0,23 entre os pacientes com estadios II-IIIA e 0,27 naqueles com estádios IB-IIIA), além de HR 0,36 para recorrência em sistema nervoso central.
Faltava até o dia de hoje responder se osimertinibe adjuvante aumenta a taxa de pacientes curados quando comparado ao placebo. Em apresentação em sessão plenária do encontro anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO), Roy Herbst, da Yale School of Medicine and Yale Cancer Center, apresentou os resultados de sobrevida global do estudo ADAURA, com publicação simultânea na New England Journal of Medicine (Tsuboi et al. DOI: 10.1056/NEJMoa2304594).
Osimertinibe adjuvante neste estudo demostrou ganho de sobrevida global nesta população, em CPCNP estadios IB a IIIA, com mutações ativadoras comuns em EGFR: 682 pacientes foram aleatorizados entre osimertinibe (339 pacientes) ou placebo (343 pacientes). Entre aqueles pacientes com estadios II – IIIA, a sobrevida global em 5 anos (SG5a) foi 85% versus 73%, favorecendo o braço experimental (HR 0,49; 95%CI 0,33 – 0,73, p<0,001). Na população global do estudo (estadios IB – IIIA), a SG5a foi 88% versus 78% (HR 0,49; 95% CI 0,34 - 0,70; p<0,001). O perfil de toxicidade é bastante aceitável.
Qual o impacto na nossa prática clínica desses resultados? Voltando ao descrito acima, todos os pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma pulmonar (ou mesmo outras histologias em pacientes não tabagistas), tratados com cirurgia com ou sem quimioterapia adjuvante, precisam ser testados quanto à presença de mutações ativadoras comuns em EGFR (del exon 19 ou L858R). Mas todos os pacientes com estas mutações precisam receber osimertinibe? O benefício deste tratamento é claro no grupo como um todo; também em pacientes com estadio III, mas menos evidente em estadios I-II, em análises de subgrupo. Não houve crossover no desenho inicial do estudo, e 43% dos pacientes tratados com placebo receberam osimertinibe na recaída da doença.
Osimertinibe, um EGFR-TKI de terceira geração que também inibe T790M, com excelente penetração em sistema nervoso central e bastante bem tolerada, de uso oral, precisa ser oferecida neste cenário, mas a proporção dos pacientes que se beneficiam deste uso (versus placebo) ainda não consegue ser precisamente identificada. Aguardamos os resultados de biópsias líquidas seriadas que podem potencialmente e num futuro próximo, nos guiar nessa identificação.
Referências:
1 - Osimertinib After Surgery Significantly Improves Survival in Patients With Resected EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer
First Author: Roy S. Herbst, MD, PhD
Meeting: 2023 ASCO Annual Meeting
Session Type: Plenary Session
Session Title: Plenary Session
Track: Lung Cancer—Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers
Subtrack: Adjuvant Therapy
Abstract #: LBA3
2 - Estimativa 2023: incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer. – Rio de Janeiro: INCA, 2022
