Dados do ensaio de fase 3 INDIGO apresentados em Sessão Plenária no ASCO 2023 e publicados simultaneamente na New England Journal of Medicine (NEJM) mostram que vorasidenib (VOR) cumpriu o principal endpoint primário de sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) no tratamento de pacientes com glioma grau 2, com resultados que podem representar um novo paradigma no tratamento desses pacientes. O estudo demonstrou que a inibição de IDH com vorasidenibe atrasa significativamente o crescimento do tumor e a necessidade de terapias mais tóxicas. “É uma mudança impactante no manejo dos pacientes com gliomas de baixo grau IDH mutado”, afirma a oncologista Camilla Yamada (foto).
Os gliomas de grau 2 são tumores cerebrais malignos lentamente progressivos com mau prognóstico a longo prazo. O tratamento atual (cirurgia seguida de observação ou radioterapia e quimioterapia adjuvantes) não é curativo e pode estar associado a toxicidades de curto e longo prazo. Mutações na enzima isocitrato desidrogenase (IDH) 1 ou 2 ocorrem em aproximadamente 80% e 4% dos gliomas de grau 2, respectivamente, e são uma característica definidora da doença na classificação de 2021 da Organização Mundial da Saúde (OMS).
Vorasidenib (VOR), um inibidor de enzimas mutantes (m) IDH 1/2 mostrou perfil de segurança tolerável e atividade clínica preliminar em estudos de fase 1. Neste estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (NCT04164901), os pacientes foram randomizados 1:1 para receber VOR 40 mg diariamente ou placebo (PBO) diariamente em ciclos de 28 dias. Os pacientes foram estratificados por status 1p19q e tamanho basal do tumor.
Foram inscritos pacientes ≥12 anos de idade e bom status de desempenho (KPS > 80), com oligodendroglioma ou astrocitoma de grau 2, com mutação IDH1 (IDH1m) ou 2 (IDH2m) residual ou recorrente. Os pacientes elegíveis tinham doença mensurável sem aumento e eram virgens de tratamento prévio para glioma, com cirurgia mais recente 1-5 anos a partir da randomização, sem necessidade imediata de quimioterapia/radioterapia. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) por comitê de radiologia independente e cego (BIRC). O principal endpoint secundário foi o tempo até a próxima intervenção (TTNI).
Resultados
A partir de 6 de setembro de 2022 (segundo corte de dados da análise interina planejada), 331 pacientes foram inscritos em 10 países, randomizados para VOR (n= 168) ou PBO (n=163). Dos 331 pacientes, a idade mediana foi de 40,4 anos (intervalo, 16 a 71); KPS = 100: 53,5%; subtipo histológico: oligodendroglioma=172 e astrocitoma=159; tempo médio desde a última cirurgia até a randomização: 2,4 anos.
Um total de 226 (68,3%) pacientes permaneceram em tratamento (131VOR; 95PBO). Os resultados destacados no ASCO` 2023 mostram que a sobrevida livre de progressão radiográfica por BIRC foi estatisticamente significativa em favor do braço VOR (HR, 0,39; 95% CI, (0,27, 0,56); P = 0,000000067). A SLP mediana foi de 27,7 meses versus 11, 1 meses favorecendo o braço tratado com VOR.
O TTNI foi estatisticamente significativo para VOR (HR, 0,26; IC 95%, (0,15, 0,43); P= 0,000000019), cumprindo o principal endpoint secundário, com TTNI mediano de 17,8 meses no braço placebo versus não atingido entre os que receberam VOR. Todos os valores de P relatados são unilaterais.
Eventos adversos (EAs) de todos os graus ocorreram em > 20% dos pacientes que receberam VOR versus PBO, principalmente aumento da alanina aminotransferase (38,9% versus 14,7%), COVID-19 (32,9% versus 28,8%), fadiga (32,3% versus 31,9%), aumento da aspartato aminotransferase (28,7% vs 8,0%), cefaleia (26,9% vs 27,0%), diarreia (24,6% vs 16,6%) e náuseas (21,6% vs 22,7%). O evento adverso mais comum Grau ≥3 (> 5%) foi ALT aumentada (9,6% vs 0%).
“Este é o primeiro estudo prospectivo e randomizado de fase 3 de uma terapia direcionada a gliomas de grau 2 IDH m. O VOR melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão radiográfica por BIRC em comparação com placebo, com perfil de segurança gerenciável. Esses dados demonstram o benefício clínico de VOR nessa população de pacientes para quem a quimioterapia e a radioterapia estão sendo adiadas”, destacam os autores os autores.
“Esses resultados mudam o manejo dos pacientes, que não precisam de uma intervenção imediata. A mutação IDH é importante na oncogênese dos tumores principalmente nessa fase mais inicial, então faz todo o sentido utilizar esse bloqueio antes do tratamento oncológico propriamente dito, e poder resgatar esses pacientes na progressão futura com radioterapia e quimioterapia”, conclui Camilla, oncologista na BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo – e chair do LACOG Neuro-Oncology Group.
O estudo está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT04164901.
Referência: LBA1: INDIGO: A global, randomized, double-blinded, phase 3 study of vorasidenib versus placebo in patients with residual or recurrent grade 2 glioma with an IDH1/2 mutation.
First Author: Ingo K. Mellinghoff, MD, FACP
Meeting: 2023 ASCO Annual Meeting
Session Type: Plenary Session
Session Title: Plenary Session
Track: Central Nervous System Tumors
Subtrack: Primary CNS Tumors - Glioma
Abstract #: LBA1
