O estudo de fase III IsKia avaliou a eficácia e segurança de isatuximabe-carfilzomibe-lenalidomida-dexametasona (Isa/KRd) como indução pré- transplante autólogo (TACT) e consolidação pós-TACT versus KRd (carfilzomibe + lenalidomida + dexametasona) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegíveis para transplante. Os resultados mostram que a adição de isatuximabe à indução e consolidação com KRd aumentou significativamente as taxas de negatividade de doença residual mínima em todas as fases do tratamento em comparação com KRd, sem novas preocupações de segurança.
O tratamento padrão atual para pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegíveis para transplante consiste em indução quádrupla com inibidores de proteassoma, agentes imunomoduladores, dexametasona e anticorpo monoclonal anti-CD38, seguido de altas doses de melfalano e transplante autólogo (MEL200-ASCT), com posterior consolidação.
Neste estudo randomizado de fase 3, foram elegíveis pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegíveis para transplante, com idade <70 anos, randomizados para Isa/KRd ou KRd. Os pacientes no grupo Isa/KRd receberam 4 ciclos de 28 dias de Isa: 10 mg/kg IV dias 1, 8, 15, 22 no ciclo 1, seguido de 10 mg/kg dias 1, 15 nos ciclos 2–4; K: 20 mg/m2 IV dia 1 ciclo 1, seguido por 56 mg/m2 IV dias 8, 15 ciclo 1 e dias 1, 8, 15 ciclos 2–4; R: 25 mg PO diariamente nos dias 1–21; d: 40 mg PO dias 1, 8, 15, 22; MEL 200-ASCT e 4 ciclos de consolidação com IsaKRd no mesmo cronograma. Os pacientes com KRd receberam 4 ciclos de indução de KRd; ciclos de consolidação MEL200-ASCT e 4 KRd (K, R e d no mesmo cronograma do braço Isa/KRd).
O endpoint primário foi a taxa de negatividade da doença residual mínima (DRM) por sequenciamento de próxima geração (NGS; 10-5) após consolidação na população com intenção de tratar (ITT). A presença de doença residual mínima (MRD) foi testada em todos os pacientes que obtiveram pelo menos uma resposta parcial muito boa (≥VGPR). Os principais endpoints secundários foram a taxa de negatividade de MRD (10-5) após a indução, e a sobrevida livre de progressão (SLP). As taxas de MRD foram avaliadas em uma análise ITT (os pacientes com dados de MRD ausentes ou que alcançaram ≤PR foram considerados positivos para MRD). O ponto de corte dos dados para análise foi em 22 de maio de 2023.
Um total de 302 pacientes foram inscritos e randomizados (151 em ambos os braços Isa/KRd e KRd). As características dos pacientes foram bem equilibradas entre os dois braços: a idade média foi de 61 vs 60 anos, respectivamente; 18% vs 19% dos pacientes apresentavam anormalidades citogenéticas (CA) de alto risco (HiR) [del(17p) e/ou t(4;14) e/ou t(14;16)]; 9% vs 8% tiveram ≥2 HiR CA [double-hit ; incluindo del(17p), t(4;14), t(14;16) e ganho/amp(1q)].
Na análise ITT, as taxas de negatividade da DRM no ponto de corte (10-5) após a consolidação (endpoint primário) foram de 77% vs 67% (OR 1,67; p=0,049) com Isa/KRd vs KRd; as respectivas taxas de negatividade da DRM no ponto de corte 10-6 foram de 67% vs 48% (OR 2,29; p<0,001). Os pesquisadores relatam que a ≥VGPR após a consolidação foi de 94% em ambos os braços; ≥CR 74% vs 72% e sCR 64% vs 67% nos braços Isa/KRd vs KRd. A vantagem de negatividade da MRD, tanto em 10-5 quanto em 10-6, foi mantida em todos os subgrupos analisados (Figura), com benefício semelhante em pacientes com características de risco padrão e alto risco.
As taxas de negatividade de 10-5 MRD com Isa/KRd foram de 76% em paciente de HiR e de 77% em pacientes double-hit, comparáveis às dos pacientes com características de risco padrão (79%). No braço KRd, as taxas de negatividade de 10-5 MRD foram de 58% em HiR e de 53% em pacientes double-hit, inferiores às dos pacientes com risco padrão (70%).
As taxas de negatividade de 10-6 MRD com Isa/KRd foram de 72% em HiR, 77% em pacientes double-hit e de 67% em pacientes com risco padrão. A taxa de negatividade da MRD após a indução (primeiro endpoint secundário chave) também foi significativamente maior com Isa/KRd vs KRd (10-5: 45% vs 26%, OR 2,34, p<0,001; 10-6: 27% vs 14%, OR 2,36, p=0,004), com benefício consistente em todos os subgrupos.
Após a indução, as taxas de negatividade da MRD em pacientes HiR e double-hit tratados com Isa/KRd foram: 10-5, HiR 60%, double-hit 54%; 10-6, HiR 40%, double-hit 31%. As taxas de negatividade da MRD após TACT também foram significativamente melhores com Isa/KRd vs KRd (10-5: 64% vs 49%, OR 1,93, p=0,006; 10-6: 52% vs 27%, OR 3,01, p<0,001), com vantagem consistente em todos os subgrupos.
No acompanhamento atual (mediana, 20 meses, AIQ 18–23), os pesquisadores descrevem que não houve diferença na SLP (95% em 1 ano em ambos os braços).
Em relação ao perfil de segurança, a análise mostra que 55% dos pacientes tiveram ≥1 evento adverso hematológico (EAs) com Isa/KRd vs 43% com KRd; Os principais EAs hematológicos de grau 3–4 em Isa/KRd vs KRd foram neutropenia (37% vs 22%) e trombocitopenia (15% vs 17%). 41% dos pacientes tiveram ≥1 EA não hematológico com Isa/KRd vs 37% com KRd, incluindo infecções (16% vs 12%), gastrointestinais (7% vs 5%), vasculares (2% vs 7%) e eventos cardíacos (1% contra 4%). A descontinuação por toxicidade foi de 6% nos braços Isa/KRd vs 5% nos braços KRd; as mortes relacionadas ao tratamento foram 4 com Isa/KRd (2 COVID, 1 pneumonia, 1 embolia pulmonar) e 1 com KRd (choque séptico).
Em conclusão, nos pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegíveis para transplante, a adição de isatuximabe à indução e consolidação de KRd aumentou significativamente as taxas de negatividade de MRD em todas as fases do tratamento em comparação com KRd, sem novas preocupações de segurança. Este benefício foi mantido nos pacientes HiR.
Referência Results of the Phase III Randomized Iskia Trial: Isatuximab-Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone Vs Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone As Pre-Transplant Induction and Post-Transplant Consolidation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients. Francesca Gay et al.
