Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) é um conjugado anticorpo droga (ADC) que consiste em um anticorpo monoclonal humanizado anti-TROP2 IgG1 covalentemente ligado a uma carga útil do inibidor de topoisomerase I por meio de um ligante clivável baseado em tetrapeptídeo estável. Estudo de pesquisadores do MD Anderson Cancer Center apresentado no ESMO Breast Cancer 2023 avaliou a atividade antitumoral de Dato-DXd em um painel de modelos (PDXs) de câncer de mama que variaram na expressão de TROP2.
TROP2 é altamente expresso no câncer de mama e embora os ADCs TROP2 tenham demonstrado atividade antitumoral no câncer de mama, os determinantes da resposta permanecem controversos.
Os pesquisadores utilizaram 11 modelos PDX que diferiram pela expressão TROP2, gerados a partir de resíduos de tumores de mama após quimioterapia neoadjuvante tratados com Dato-DXd e Isótipo controle-DXd a 1 mg/kg e 10 mg/kg a cada 3 semanas. A atividade antitumoral foi avaliada pela resposta objetiva (30% ou mais de inibição do crescimento em comparação com a linha de base) e sobrevida livre de eventos (SLE, tempo para duplicação do tumor).
Os efeitos de farmacodinâmica foram avaliados em 24 e 72 horas. TROP2 foi superexpresso por transdução viral em linhagens celulares derivadas de dois PDXs resistentes a Dato-DXd diferentes com baixa expressão de TROP2.
Os resultados indicam que Dato-DXd teve atividade dose-dependente. Os modelos PDX diferiram em sensibilidade ao isotipo-Dxd e a Dato-DXd, com regressão tumoral observada em dois modelos isotipos DXd, enquanto Dato-DXd 10 mg/kg levou a uma resposta objetiva em 4 (36%) modelos e prolongou de modo estatisticamente significativo a SLE em 8 (73%) modelos.
A expressão de TROP2 foi significativamente maior por RNAseq e por imuno-histoquímica em modelos sensíveis a Dato-DXd. Dato-DXd levou a um aumento de H2AX nos 2 PDXs sensíveis e não no modelo resistente a Dato-DXd. Em modelos sensíveis a Dato-DXd, a atividade antitumoral foi reforçada com a combinação com o inibidor de PARP olaparibe. Em linhagens celulares isogênicas de câncer de mama, a superexpressão da expressão de TROP2 conferiu atividade antitumoral in vitro de Dato-DXd, conforme demonstrado por um IC50 drasticamente menor, aumento na sinalização de resposta a danos no DNA e apoptose.
Em conclusão, os resultados apresentados no ESMO Breast 2023 mostram que Dato-DXd é ativo em modelos resistentes à quimioterapia tradicional. Os pesquisadores descrevem que Dato-DXd tem mediadores de atividade dependentes e independentes de TROP2, sugerindo que estudos mais aprofundados são necessários para avaliar preditores de resistência intrínseca e combinações racionais.
Referência
33P- Antitumor activity of TROP2 antibody drug conjugate datopotamab deruxtecan in chemotherapy-resistant breast cancer model
