O estudo randomizado de fase 2 BRCAAway realizado em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com mutação BRCA1/2 ou ATM demonstrou eficácia superior do uso combinado de abiraterona e olaparibe upfront em comparação com qualquer agente isolado ou em sequência. Os resultados foram apresentados no ASCO GU 2024 pela oncologista Maha Hussain (foto), médica da Northwestern University e primeira autora do trabalho.
Mutações de reparo de recombinação homóloga (HRRm) estão presentes em cerca de 20% dos pacientes com com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Pré-clinicamente, a inibição da PARP demonstrou sinergismo com a terapia direcionada ao receptor de andrógeno. BRCAAway é um ensaio de fase 2 pré-selecionado, multicêntrico, randomizado, com biomarcadores que avaliou a eficácia do inibidor de receptor de andrógeno versus inibidor de PARP versus combinação no tratamento de primeira linha de pacientes com mCRPC com mutações germinativas e/ou somáticas em BRCA1/2 ou ATM.
Os pacientes elegíveis foram submetidos a sequenciamento tumoral de próxima geração (NGS)/teste de linhagem germinativa. Pacientes com alterações inativadoras de BRCA1/2 e/ou ATM foram randomizados 1:1:1 para abiraterona 1000 mg qd + prednisona 5 mg duas vezes ao dia (Braço I), olaparibe 300 mg duas vezes ao dia (Braço II) ou olaparibe + abiraterona/ prednisona (Braço III).
O endpoint primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com RECIST 1.1, PCWG3, avaliação clínica ou morte. Os endpoints secundários incluíram taxa de resposta mensurável (RR), PSA RR e toxicidade. Os pacientes dos braços I e II poderiam realizar o crossover.
Resultados
165 pacientes elegíveis foram submetidos ao teste NGS/linhagem germinativa; 61 pacientes com HRRm foram randomizados para os Braços I-III. A mediana de idade foi 67 anos (variação 42-85); 55 eram brancos e 6 pretos. Entre os 61 pacientes que participaram do BRCAAway, 75% tinham doença com mutações BRCA2, 5% tinham doença com mutações BRCA1, 18% tinham doença com mutações ATM e 2% tinham doença com mutações múltiplas. A distribuição das mutações germinativas e somáticas foi de 54% e 46%, respectivamente.
A combinação alcançou melhores resultados em comparação com abiraterona isolada e olaparibe isolado em relação às respostas objetivas (33%, 22% e 14%, respectivamente), declínios no antígeno específico da próstata de ≥ 50% (95%, 61% e 67%, respectivamente) e antígeno específico da próstata indetectável (33%, 17% e 14%, respectivamente).
“A mediana de SLP alcançou 39,0 meses para pacientes que receberam abiraterona/olaparibe versus apenas 8,4 meses com abiraterona isoladamente e 14,0 meses com olaparibe isoladamente”, destacaram os autores.
Os dados de sobrevida ainda não estão maduros o suficiente para comparação.
Os resultados de eficácia para os Braços I-III são apresentados na tabela.
| Arm I (n=19) | Arm II (n=21) | Arm III (n=21) | |
|---|---|---|---|
| Median PFS from randomization, months (95% CI) | 8.4 (2.9, 25) | 14 (8.4, 20) | 39 (16, NR) |
| Objective RR, % (95% CI) | 21 (6.1, 46) | 9.5 (1.2, 30) | 29 (11, 52) |
| PSA RR, % (95% CI) | 58 (34, 80) | 67 (43, 85) | 95 (76, 100) |
Em relação a segurança, a combinação abiraterona/olaparibe também foi favorável se comparada à abiraterona ou olaparibe isolados. Nos respectivos braços, eventos adversos de graus 1 a 3 ocorreram em 95%, 58% e 90% dos pacientes, e eventos de grau 3 ocorreram em 19%, 21% e 14% dos pacientes. Nenhum evento adverso de grau 4 ou grau 5 foi observado durante o estudo.
“Em pacientes com com câncer de próstata metastático resistente à castração com alterações BRCA1/2 ou ATM, abiraterona/prednisona + olaparibe foi bem tolerada e resultou em uma sobrevida livre de progressão mais longa versus qualquer agente isoladamente ou sequencialmente”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pela AstaZeneca e Merck Sharp & Dohme LLC e está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT03012321.
Referência: BRCAAway: A randomized phase 2 trial of abiraterone, olaparib, or abiraterone + olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) bearing homologous recombination-repair mutations (HRRm).
