Um modelo de aprendizado de máquina incorporando fatores clínicos e genômicos superou modelos baseados somente em dados clínicos ou genômicos na previsão de quais pacientes com câncer de mama metastático receptor hormonal positivo (RH+)/HER2-negativo (HER2-) teriam melhores resultados ao adicionar inibidores de CDK4/6 à terapia endócrina como tratamento de primeira linha. "Há uma enorme necessidade de identificar pacientes que podem ou não se beneficiar da adição de inibidores de CDK4/6 no momento do diagnóstico metastático para pensar em estratégias de escalonamento e desescalonamento com antecedência", disse Pedram Razavi (foto), diretor científico do Programa de Pesquisa Global no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, durante apresentação do estudo em General Session no SABCS 2024.
Atualmente, certas características clínicas como intervalo sem tratamento (TFI), o tempo entre a última dose de terapia endócrina adjuvante e o desenvolvimento de doença metastática e doença mensurável, são os principais fatores usados para identificar pacientes que podem estar em alto risco de progressão precoce em combinações de inibidores de CDK4/6 de primeira linha para identificar candidatos à terapia de escalonamento.
Razavi e seus colegas queriam explorar se um modelo de machine learning multimodal que incluísse fatores clínicos e genômicos adicionais poderia estratificar os pacientes com mais precisão.
Usando OncoCast-MPM, uma ferramenta de machine learning desenvolvida no Memorial Sloan Kettering, eles geraram três modelos para predizer a sobrevida livre de progressão (SLP) com inibidores de CDK4/6: um baseado em características clinicopatológicas (CF), outro em características genômicas (GF) e um integrando CF e GF (CGF).
Os modelos foram desenvolvidos usando uma coorte de treinamento de 761 pacientes com câncer de mama metastático HR-positivo e HER2-negativo que receberam terapia endócrina de primeira linha com combinações de inibidores de CDK4/6 e tiveram sequenciamento do tumor realizado antes do tratamento ou dentro de dois meses do início do tratamento com MSK-IMPACT, um teste projetado para detectar mutações genéticas e combinar pacientes a tratamentos ou ensaios clínicos para alvos de câncer acionáveis. O desempenho do modelo foi testado em uma coorte de teste de holdout de 326 pacientes.
Os modelos treinados em características clinicopatológicas e características genômicas identificaram três grupos de risco: alto, intermediário e baixo, com SLP mediana de 6,3, 15,2 e 24,5 meses para características clinicopatológicas e 9,9, 18,1 e 23,1 meses para características genômicas, respectivamente.
O modelo integrado CGF identificou quatro grupos de risco, incluindo dois grupos intermediários posicionados entre as categorias de baixo e alto risco. A SLP mediana foi de 5,3 meses no grupo de alto risco e 29 meses no grupo de baixo risco, com os grupos intermediários mostrando SLP mediana de 10,7 e 19,8 meses.
Notavelmente, a razão de risco entre os grupos de alto e baixo risco foi significativamente maior no modelo CGF (uma diferença de 6,5 vezes) em comparação aos modelos CF e GF (diferença de 3 a 4 vezes), indicando uma estratificação superior de pacientes com o modelo CGF. Testar a coorte de teste de holdout produziu resultados de SLP e razão de risco quase idênticos, confirmando a robustez dos modelos.
“Todos os três modelos tiveram um desempenho muito bom, superando os modelos de risco clínico convencionais baseados em uma única ou algumas características clínicas. Mas o poder da análise aumentou quando começamos a combinar as características clínicas e genômicas”, disse Razavi.
Os fatores clínicos e genômicos que foram selecionados pelo modelo de aprendizado de máquina foram principalmente aqueles conhecidos por estarem associados a resultados ou resistência a inibidores de CDK4/6 ou terapia endócrina. Os principais preditores genômicos de resultados ruins foram alterações biologicamente plausíveis, como perda de TP53, amplificações de MYC, perda de PTEN, alterações na via RTK-MAPK, perda de RB1, duplicação do genoma inteiro e alta proporção de perda de heterozigosidade.
Os principais preditores clínicos incluíram metástase hepática, TFI menor que um ano, negatividade do receptor de progesterona, baixa expressão do receptor de estrogênio e presença de metástase visceral.
"Todas essas variáveis estão potencialmente disponíveis quando os pacientes são diagnosticados com doença metastática, tornando esses modelos de machine learning amplamente aplicáveis. A esperança é integrar esses modelos no desenho de ensaios clínicos de estratégias de escalonamento e desescalonamento, potencialmente transformando a forma como abordamos o tratamento para doença metastática recém-diagnosticada", disse Razavi.
“Saber que um paciente em inibidores de CDK4/6 de primeira linha está no grupo de alto risco pode levar os oncologistas responsáveis pelo tratamento a implementar um monitoramento mais rigoroso da doença e utilizar biópsia líquida e biomarcadores derivados de tumores para informar as opções de tratamento de segunda linha e ensaios clínicos. Isso pode nos colocar um passo mais perto de ficar à frente do câncer de mama”, observou.
Agora, Razavi e sua equipe estão validando o modelo usando conjuntos de dados externos e pretendem desenvolver uma ferramenta online onde os médicos podem inserir dados clínicos e genômicos para receber previsões de resultados específicas do paciente.
Referência:
GS3-09: Multimodal integration of real world clinical and genomic data for the prediction of CDK4/6 inhibitors outcomes in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer
