Análise selecionada em sessão mini-oral no WCLC 2024 apresentou dados atualizados sobre os mecanismos de resistência a osimertinibe + quimioterapia no câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação de EGFR relatados no estudo randomizado de Fase III FLAURA 2. Os dados mais maduros mostram que os mecanismos de resistência adquiridos permanecem semelhantes em todos os braços de tratamento, com a mutação C797S mais comum no braço osimertinibe e a amplificação MET em ambos os braços.
Osimertinibe, um EGFR-TKI de terceira geração, ativo no sistema nervoso central (SNC), é o tratamento de primeira linha preferido para câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado com mutação de EGFR (EGFRm), mas a maioria dos pacientes desenvolve progressão da doença em consequência da resistência ao tratamento.
O estudo FLAURA2 de Fase III, aberto e randomizado (NCT04035486) demonstrou benefício significativo de sobrevida livre de progressão com quimioterapia de primeira linha com osimertinibe + platina-pemetrexede (osi+QT) versus monoterapia com osimertinibe (osi) em pacientes com CPCNP avançado com EGFRm.
Neste estudo, pacientes ≥18 anos com CPCNP avançado com EGFRm (Ex19del/L858R) sem tratamento prévio foram randomizados 1:1 para receber osi+QT ou osimertinibe isoladamente. Amostras pareadas de ctDNA plasmático foram coletadas na linha de base e na progressão da doença e/ou descontinuação do tratamento até 06/09/2023; as amostras foram analisadas usando NGS (Guardant Health, GuardantOMNITM). O tecido tumoral foi coletado na triagem para teste central de EGFRm e NGS exploratório (Foundation Medicine, FoundationOne®CDx). Os resultados clínicos foram avaliados pelo investigador utilizando o RECIST v1.1.
Foram elegíveis 557 pacientes para tratamento, randomizados para osi+QT (n=279) ou osi (n=278). Um total de 181 amostras de plasma na linha de base e na progressão de doença (DP) foram avaliáveis para análise (osi+QT, n=76; osi, n=105). Destas, 167 tiveram ctDNA de EGFRm detectado na linha de base (osi+QT, n=68; osi, n=99). Os dados atualizados revelam que os mecanismos de resistência foram semelhantes em todos os braços, sem novos mecanismos detectados. As mutações de resistência adquiridas mais comuns foram a mutação C797S no braço osi e a amplificação MET em ambos os braços (Tabela).
A análise do perfil mutacional mostra que não houve alteração substancial na carga de mutação tumoral entre a linha de base e a progressão de doença para nenhum dos braços. No momento da análise, 141 amostras de tecido da linha de base estavam disponíveis para NGS (osi+QT, n=72; osi, n=69); 41/72 e 38/69 tiveram alterações de TP53 detectadas, e 31/72 e 31/69 eram TP53 do tipo selvagem nos braços osi+QT e osi, respectivamente.
As curvas de Kaplan-Meier de SLP mostraram uma separação em favor de pacientes com TP53 do tipo selvagem versus aqueles com alterações de TP53 na linha de base, independentemente do tratamento: osi+QT, HR não calculado (NC; como <20 eventos em todos os braços); osi, HR 0,48 (IC 95% 0,23, 1,0). Em todos os braços de tratamento, as curvas de Kaplan-Meier para SLP mostraram uma separação em favor de osi+QT versus osi, independentemente do status basal do TP53: TP53 de tipo selvagem, HR NC; TP53 alterado, HR 0,57 (IC de 95% 0,29, 1,12).
“Embora o conjunto de análise de plasma permaneça enriquecido para pacientes com progressão precoce, esses dados mais maduros mostram que os mecanismos de resistência adquiridos permanecem semelhantes em todos os braços de tratamento”, concluem os autores. “As análises preliminares de tecido basal sugerem que as alterações do TP53 são um fator prognóstico; o benefício de osi+QT versus osi foi semelhante em pacientes com ou sem alterações de TP53”, acrescentam.
Acquired gene alterations, n (%) | Osi+CTx1, (n=68) | Osi monotherapy (n=99) |
EGFR C797S mutation | 2 (3) | 12 (12) |
Other uncommon EGFR mutations | 1 (1) | 4 (4) |
MET amp | 8 (12) | 11 (11) |
ERBB2 amp | 3 (4) | 1 (1) |
BRAF V600E | 1 (1) | 5 (5) |
KRAS mutations | 2 (3) | 8 (8) |
PIK3CA mutations | 5 (7) | 6 (6) |
ERBB2 mutations | Not detected | 1 (1) |
Cyclin D/E amp | 6 (9) | 5 (5) |
CDK4/ 6 amp | 3 (4) | 5 (5) |
RET fusion | 1 (1) | 3 (3) |
BRAF fusion | 2 (3) | 3 (3) |
ALK fusion | Not detected | 3 (3) |
Other fusions | 3 (4) | 6 (6) |
RB1 loss (with TP53 alteration) | 2 (3) | 4 (4) |
No known acquired resistance alterations detected | 46 (68) | 54 (54) |
1CTx (Chemotherapy with platinum-pemetrexed) = QT no texto em português
Referência:
MA12.03FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum-Pemetrexed - J.C. Yang, J. Robichaux, D. Planchard, K. Kobayashi, C.K. Lee, S. Sugawara, T-Y. Yang, T.M. Kim, S-W. Kim, N. Yanagitani, A. Markovets, P.J. Bhetariya, L. Poole, Y. Rukazenkov, R. Hartmaier, P.A. Jänne
