Modelo utiliza expressão de TROP2 para prever resposta a Dato-DXd no CPCNP

Novos dados destacados no WCLC 2024 em apresentação de Marina Garassino (foto), da Universidade de Chicago, mostram que a expressão de TROP2 medida por uma abordagem de patologia computacional, a Pontuação Contínua Quantitativa, foi preditiva dos resultados clínicos de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado ou metastático tratados com datopotamab deruxtecan (Dato-DXd). O modelo preditivo mostrou que Dato-DXd foi mais eficaz que docetaxel em pacientes com positividade para TROP2 em análise exploratória do estudo de fase III TROPION-Lung01.

Dato-DXd é um anticorpo-droga conjugado (ADC) direcionado a TROP2 que se diferencia de outros ADCs de TROP2 por seu ligante estável no plasma, que requer internalização ativa para liberação de carga citotóxica.

Métodos tradicionais de avaliação da expressão de TROP2 por meio de pontuação visual de ensaios imuno-histoquímicos (IHC) não foram preditivos de respostas a ADCs direcionados a TROP2 em pacientes com CPCNP. Para resolver essa lacuna, os pesquisadores levantaram a hipótese de que uma medição quantitativa mais precisa da expressão de TROP2, tanto na membrana celular quanto no citoplasma, teria maior capacidade de predizer as respostas terapêuticas a Dato-DXd.

Imagens de lâminas inteiras (WSI) coradas por IHC de TROP2, digitalizadas a partir de amostras de tecido de pacientes com CPCNP, foram utilizadas para desenvolver o modelo de Pontuação Contínua Quantitativa (QCS). QCS é um algoritmo de aprendizado profundo totalmente supervisionado, treinado em análises de patologistas para identificar áreas tumorais e compartimentos celulares (membrana e citoplasma) de cada célula tumoral individual em todo o WSI. O modelo QCS foi, então, implantado para medir a expressão de TROP2 na membrana em relação ao citoplasma das células tumorais – a razão de membrana normalizada (NMR). Os tumores TROP2 QCS-NMR+ foram definidos como aqueles que exibem a maioria das células tumorais com  TROP2 NMR abaixo de um valor específico determinado no desenvolvimento do biomarcador.

A otimização do QCS-NMR para sobrevida livre de progressão (SLP) foi realizada no subgrupo de pacientes avaliáveis ​​por biomarcador com CPCNP não escamoso (NSQ) sem alterações genômicas acionáveis ​​(não AGA) no estudo de fase 3 TROPION-Lung01, (considerando Dato-DXd versus docetaxel no CPCNP avançado/metastático 2L+). A associação do status TROP2 QCS-NMR com resultados clínicos foi avaliada em todos os pacientes avaliáveis ​​por biomarcadores.

Dos 604 pacientes randomizados no TROPION-Lung01, 352 eram avaliáveis ​​por biomarcador, com 221 no subgrupo NSQ/não-AGA. As características basais foram consistentes entre populações randomizadas e avaliáveis ​​por biomarcadores, mostrando resultados gerais semelhantes de SLP.

Entre os pacientes avaliáveis, 63% foram classificados como TROP2 QCS-NMR+. A maior prevalência de TROP2 QCS-NMR+ foi observada no subgrupo NSQ/AGA (75%), seguido pelo subgrupos NSQ/não-AGA (63%) e escamoso (SQ) (43%).

Os dados indicam que a taxa de resposta objetiva (ORR) foi maior com Dato-DXd em comparação com docetaxel nos subgrupos TROP2 QCS-NMR+, assim como a SLP mediana (TABELA).

As taxas de eventos adversos gerais e de grau 3+ foram semelhantes, independentemente do status TROP2 QCS-NMR.

“É importante que a pesquisa identifique como otimizar as opções de tratamento para pacientes com CPCNP. Esta análise exploratória está indo nessa direção e revela que  Dato-DXd exibe eficácia robusta em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado TROP2 QCS-NMR+, no subgrupo não escamoso, não AGA", disse Garassino.

Em síntese, em uma população exploratória definida por biomarcador,  Dato-DXd demonstrou forte eficácia em pacientes com CPCNP avançado/metastático TROP2 QCS-NMR+ NSQ/não AGA. A positividade de TROP2 QCS-NMR foi bem maior em pacientes com histologia não escamosa. TROP2 NMR medido por QCS mostra potencial como biomarcador preditivo para a resposta a Dato-DXd . Mais estudos estão em andamento para validar este biomarcador no cenário de primeira linha do CPCNP avançado ou metastático.

Referência:

PL02.11 - Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01 - M.C. Garassino, J. Sands, L. Paz-Ares, A. Lisberg, M. Johnson, M. Pérol, D. Carroll, H. Sade, A. Kapil, V. Haddad, D. Uema, M-J. Ahn