Análise combinada de dois grandes ensaios de fase II (CAO/ARO/AIO-12 e OPRA) apresentada no ASCO GI 2025 comparou os resultados de sobrevida de pacientes com câncer retal localmente avançado (LARC) tratados com terapia neoadjuvante total (TNT), excisão mesorretal total (TME) ou watch and wait seletivo estratificado pela resposta do tumor. "Apesar da qualidade dos dados oriundos de estudos prospectivos randomizados, a comparação feita aqui é no mínimo duvidosa e deve ser analisada com muito cuidado", avalia o cirurgião colorretal Rodrigo Perez (foto).
Pacientes com câncer retal localmente avançado (LARC) e uma resposta clínica completa (cCR) ou resposta quase completa (nCR) à terapia neoadjuvante total (TNT) podem receber o chamado watch and wait (WW) com a intenção de obter preservação do órgão. No entanto, um terço dos pacientes em WW desenvolve recrescimento do tumor e requer excisão mesorretal total (TME). Avaliar a segurança do WW em pacientes com cCR ou nCR é desafiador diante da dificuldade de encontrar um grupo de controle adequado.
Nesta análise agrupada, os pesquisadores consideraram dados de dois ensaios multicêntricos de fase II (CAO/ARO/AIO-12 [CAO] e OPRA) que randomizaram pacientes com câncer retal em estágio II/III para TNT de indução ou consolidação. Todos os pacientes no ensaio CAO foram submetidos a TME dentro de 6 semanas da TNT. O grau de regressão tumoral patológica (TRG) foi categorizado como completo (TRG 4), intermediário (TRG 2,3) ou ruim (TRG 0,1). Os pacientes no estudo OPRA foram reclassificados por endoscopia e ressonância magnética 8 ± 4 semanas após o término do TNT. A resposta clínica foi classificada como cCR, nCR ou resposta clínica incompleta (iCR). Os pacientes com cCR ou nCR receberam WW; os pacientes com iCR foram recomendados para TME. As curvas de sobrevida foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier e o teste de log-rank.
A análise incluiu 628 pacientes (n = 304 CAO; n = 324 OPRA). O acompanhamento mediano foi de 3,6 anos (IQR 1,13) e 5,1 anos (IQR 2,2). Os pacientes no estudo CAO foram mais propensos a ter doença positiva para cT3/4 e cN, enquanto os pacientes no estudo OPRA tinham tumores mais próximos da borda anal. A conformidade com TNT e as taxas de eventos adversos de grau 3+ foram semelhantes entre os estudos.
Um total de 144 (47%) pacientes no estudo OPRA alcançou preservação de órgãos a longo prazo. Não foram identificadas diferenças na sobrevida entre os estudos. Além disso, os autores destacam que não foram encontradas diferenças na SLD entre os estudos para pacientes com resposta excelente (TRG4 87% [IC 95%, 79-97%], cCR 87% [IC 95%, 81-93%]) ou intermediária (TRG2-3 69% [IC 95%, 62-76%], nCR 71% [IC 95%, 68-80%]).
Em conclusão, esta análise combinada demonstrou que quase metade dos pacientes LARC tratados com TNT podem alcançar preservação de órgão e que uma estratégia WW seletiva produz resultados de sobrevida semelhantes em comparação com TME obrigatório. Além disso, não foram encontradas diferenças na sobrevida com base em graus de resposta tumoral clínica e patológica após TNT. Esses dados fornecem mais evidências que apoiam a segurança do WW para pacientes com LARC e um cCR ou nCR para TNT.
Resultados de sobrevida de três anos nos ensaios CAO/ARO/AIO-12 e OPRA
CAO/ARO/AIO-12 (95% CI) | OPRA (95% CI) | P | |
3y DFS | 73 (71–81) % | 76 (68–78) % | 0.3 |
3y DRFS | 82 (78–87) % | 82 (78–87) % | 0.7 |
3y LRFS | 95 (92–98) % | 95 (92–97) % | 0.4 |
3y OS | 92 (89–95) % | 94 (89–95) % | 0.5 |
DFS: disease-free survival, DRFS: distant recurrence-free survival, LRFS: local recurrence-free survival, OS: overall survival.
Referência:
WW vs TME in patients with rectal cancer with a complete or near-complete response to TNT: Pooled analysis of CAO/ARO/AIO-12 and OPRA trials.
First Author: Hannah Williams, MD
Meeting: 2025 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium
Session Type: Rapid Oral Abstract Session
Session Title: Rapid Oral Abstract Session C: Cancers of the Colon, Rectum, and Anus
Track: Colorectal Cancer
Subtrack: Therapeutics
Abstract #: 21
Citation: DOI: 10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.21
O estudo em contexto
Por Rodrigo Perez, coordenador de cirurgia colorretal do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Durante o congresso da ASCO-GI neste ano foi apresentado um trabalho com o objetivo de reforçar a segurança da estratégia Watch & Wait (WW) para o câncer de reto submetido a tratamento neoadjuvante total. O estudo compara pacientes incluídos em 2 ensaios prospectivos randomizados (OPRA & CAO/ARO/AIO-12).1,2 Apesar da qualidade dos dados oriundos de estudos prospectivos randomizados, a comparação feita aqui é no mínimo duvidosa e deve ser analisada com muito cuidado.
Muito embora a estratégia de WW tenha sido associada a resultados muito promissores do ponto de vista de sobrevida livre de doença e global, isso foi demonstrado para pacientes que alcançam a resposta clinica completa (cCR).3,4 Neste grupo de pacientes, a taxa de metástases subsequentes é bastante baixa (≤10%).3,4 Isso por que nesta população a taxa de recrescimento do tumor é relativamente baixa (25%) – subgrupo que reconhecidamente esta associado a altas taxas de doença metastática subsequente (cerca de 30%).5-7 Assim sendo, com baixas taxas de recrescimento, o impacto negativo na sobrevida livre de doença ou global acaba sendo mínimo.
No estudo apresentado, os autores fazem uma comparação equivocada – talvez preocupados em demonstrar a segurança do WW não somente para pacientes com cCR mas também para pacientes com resposta “quase completa”. Aqui começam os problemas.
Primeiro, por que ninguém sabe ao certo – talvez somente o grupo americano envolvido no OPRA – o que é ou como se define uma resposta clinica “quase completa”.1 Um estudo feito com “experts” em preservação de órgão para câncer de reto falhou na tentativa de estabelecer critérios objetivos para a definição de resposta “quase completa” após tratamento neoadjuvante.8,9
Segundo, por que o estudo OPRA demonstrou claramente que pacientes com resposta “quase-completa” – definido por eles não se ao certo como – apresentam cerca de 50% de chance de preservação de órgão bem-sucedida. Isso significa que 50% (deste grupo chamado de “quase completa”) devem corresponder à respostas completas.10 Ocorre que o 50% restante, onde a preservação de órgão foi mal-sucedida, corresponde a recrescimentos tumorais (subgrupo com maior risco de doença metastática subsequente).
No estudo apresentado na ASCO-GI, os autores sugerem que pacientes com resposta “quase-completa” (OPRA) tem sobrevida semelhante a pacientes com resposta intermediaria (TRG 2-3). Cuidado ao leitor desavisado, o grupo de resposta “quase completa” inclui cerca de 50% pacientes com resposta completa. No grupo controle de comparação não há NENHUM caso de resposta completa. TODOS com resposta intermediaria. Quando pacientes com resposta “quase-completa” submetido a WW há 50% de respostas completas, o leitor fica com a (falsa) impressão que é seguro fazer WW para este subgrupo de pacientes. Para que isso fosse verdade, o grupo controle de comparação deveria ter pelo menos 50% de pacientes com resposta patológica completa. Mas isso melhoraria (muito) as curvas de sobrevida do grupo controle. E talvez as conclusões teriam que ser que WW pode ser arriscado para respostas “quase-completas” - que, diga-se de passagem, nem sabemos bem o que são.
Referências:
1. Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol 2022:JCO2200032. DOI: 10.1200/JCO.22.00032.
2. Fokas E, Allgauer M, Polat B, et al. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. J Clin Oncol 2019;37(34):3212-3222. DOI: 10.1200/JCO.19.00308.
3. van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, et al. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study. Lancet 2018;391(10139):2537-2545. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31078-X.
4. Fernandez LM, Sao Juliao GP, Figueiredo NL, et al. Conditional recurrence-free survival of clinical complete responders managed by watch and wait after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer in the International Watch & Wait Database: a retrospective, international, multicentre registry study. Lancet Oncol 2021;22(1):43-50. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30557-X.
5. Fernandez LM, Sao Juliao GP, Renehan AG, et al. The Risk of Distant Metastases in Patients With Clinical Complete Response Managed by Watch and Wait After Neoadjuvant Therapy for Rectal Cancer: The Influence of Local Regrowth in the International Watch and Wait Database. Dis Colon Rectum 2023;66(1):41-49. DOI: 10.1097/DCR.0000000000002494.
6. Sao Juliao GP, Fernandez LM, Vailati BB, et al. Local Regrowth and the Risk of Distant Metastases Among Patients Undergoing Watch-and-Wait for Rectal Cancer: What Is the Best Control Group? Muticenter Retrospective Study. Dis Colon Rectum 2023. DOI: 10.1097/DCR.0000000000002930.
7. Fernandez LM, Sao Juliao GP, Santacruz CC, et al. Risks of Organ Preservation in Rectal Cancer: Data From Two International Registries on Rectal Cancer. J Clin Oncol 2024:JCO2400405. DOI: 10.1200/JCO.24.00405.
8. Custers PA, Geubels BM, Beets GL, et al. Defining near-complete response following (chemo)radiotherapy for rectal cancer: systematic review. Br J Surg 2022;110(1):43-49. DOI: 10.1093/bjs/znac372.
9. Custers PA, Beets GL, Bach SP, et al. An International Expert-Based Consensus on the Definition of a Clinical Near-Complete Response After Neoadjuvant (Chemo)radiotherapy for Rectal Cancer. Dis Colon Rectum 2024;67(6):782-795. DOI: 10.1097/DCR.0000000000003209.
10. Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al. Organ Preservation and Survival by Clinical Response Grade in Patients With Rectal Cancer Treated With Total Neoadjuvant Therapy: A Secondary Analysis of the OPRA Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2024;7(1):e2350903. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.50903.
