LY3866288 é um agente experimental com atividade contra mutações de resistência adquiridas do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3). Dados iniciais da coorte de escalonamento de dose do estudo FORAGER-1 demonstram que o agente é bem tolerado e tem atividade clínica inclusive no câncer urotelial metastático refratário a erdafitinibe. Os resultados foram apresentados no ASCO GU 2025 por Gopa Iyer (foto), oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Alterações ativadoras no receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3) ocorrem em 15-20% dos casos de câncer urotelial metastático (mUC), a mais frequente S249C, e <5% em outros tumores sólidos. Erdafitinibe, um inibidor pan-FGFR1-4, melhora a sobrevida de pacientes com mUC alterado por FGFR3 2L, mas tem toxicidades limitantes de dose (DLTs) impulsionadas pela inibição de FGFR1/2/4 fora do alvo.
Neste estudo, foram elegíveis adultos com tumores sólidos avançados ou metastáticos com alteração de FGFR3 ou ligante de FGFR3 (tumor ou sangue) que progrediram às terapias-alvo disponíveis, com bom status de desempenho (ECOG PS ≤1) e doença avaliável por RECIST v1.1 (incluindo não mensurável). O escalonamento de dose usou um desenho acelerado de paciente único seguido pelo método mTPI-2 (Modified Toxicity Probability Interval). Os principais desfechos foram segurança, farmacocinética e atividade antitumoral. Amostras de plasma seriadas foram coletadas para análise de DNA tumoral circulante (ctDNA).
Em 27 de agosto de 2024, foram tratados 101 pacientes com 10 níveis de dose (DLs) de LY3866288 (6 mg QD – 400 mg BID). A idade média foi de 67 anos (variação, 26-93), 69% com PS ECOG 1 e 70% com mUC. As linhas medianas de terapia anterior foram 3 (intervalo, 1-9), incluindo FGFRi anterior em 23%.
Os resultados de fase 1 mostram que LY3866288 demonstrou consistentemente concentrações mínimas que excederam IC90 para FGFR3 S249C em DLs ≥200 mg BID. Nenhuma diferença significativa nas exposições foi observada em pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30-49 ml/min). Nenhuma toxicidade limitante de dose foi observada em qualquer DL. Em DLs ≥200 mg BID, os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) mais comuns foram diarreia (67%), hiperfosfatemia (28%), fadiga (23%), aumento de ALT (22%) e AST (22%); a maioria (68%) dos TEAEs foi de grau 1/2. Os TEAEs associados à baixa tolerância e adesão a erdafitinibe (retinopatia, onicólise e síndrome mão-pé) foram ≤5% e de baixo grau. Os AEs relacionados ao tratamento (TRAEs) levaram à redução da dose em 5% dos pacientes e nenhum foi associado à descontinuação.
Em pacientes com mUC com mutação/fusão ativadora dosada em ≥200 mg BID, a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 42% (14/33; 10 confirmados em 6 de setembro de 2024, 4 em andamento e com confirmação pendente). As respostas foram observadas em ambas as mutações (Y373C, S249C, R248C, S371C) e fusões (TACC3). Em pacientes mUC previamente tratados com FGFRi, a ORR foi de 45% (5/11). Um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas (S249C) e um paciente com câncer do trato biliar (TACC3) também atingiu resposta parcial (PR). 14/16 PRs (88%) estão em andamento. Reduções no FGFR3 ctDNA VAF ocorreram em 12/13 pacientes (92%) com resultados disponíveis no ciclo 2 ou 3, dos quais 8 atingiram a depuração (5 com PR; 3 com doença estável).
“LY3866288 é bem tolerado e com atividade clínica robusta em múltiplos DLs, incluindo em mUC refratário a erdafitinibe”, destacam os autores.
Referência:
A first-in-human phase 1 study of LY3866288 (LOXO-435), a potent, highly isoform-selective FGFR3 inhibitor (FGFR3i) in advanced solid tumors with FGFR3 alterations: Initial results from FORAGER-1.
First Author: Gopa Iyer, MD
Meeting: 2025 ASCO Genitourinary Cancers Symposium
Session Type: Rapid Oral Abstract Session
Session Title: Rapid Oral Abstract Session B: Urothelial Carcinoma
Track: Urothelial Carcinoma
Subtrack: Therapeutics
Abstract #: 662
Citation: DOI:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.662
