Especialistas analisam o cenário e apontam os estudos com maior impacto na prática clínica da oncologia torácica em 2016. Imunoterapia, aprovação do crizotinibe em ROS1 e novas evidências do valor preditivo da biópsia líquida estão entre os destaques.
O estudo KEYNOTE-0241 avaliou pacientes com câncer de pulmão avançado, virgens de tratamento, com expressão de PD-L1 maior ou igual a 50%, para receber quimioterapia baseada em platina ou pembrolizumabe. Houve uma redução do risco de morte de 40%, mesmo com o crossover de 50%. O anti PD-1 pembrolizumabe também mostrou uma taxa de resposta superior (45% vs 28%), assim como apresentou vantagens nos dados de segurança, com menor toxicidade (eventos adversos grau 3/4: 27% vs 53%). Esse dado muda o paradigma de tratamento de câncer de pulmão avançado em 30% dos casos (pacientes que expressam mais de 50% de PD-L1). Para os pacientes com expressão de EGFR e ALK, as drogas-alvo com inibidores de tirosina quinase permanecem o padrão. Os dados de superioridade de sobrevida global e sobrevida livre de progressão tornam essa estratégia a nova opção.
O estudo OAK2 comparou a sobrevida global (SG) nos pacientes com CPNPC metastático previamente tratados com quimioterapia baseada em platina, entre dois braços de tratamento: atezolizumabe (anti PD-L1) e docetaxel. Observou-se a superioridade da imunoterapia, com SG de 13,8 meses versus 9,6 meses (HR 0.73, p=0.0003). Nos pacientes com imunoexpressão de PD-L1 classificada como TC3/IC3 o HR foi 0,41 a favor da imunoterapia, mas nos pacientes em que a expressão de PDL-1 foi menor também houve benefício. A análise dos subgrupos mostrou atividade da imunoterapia independentemente da histologia (escamoso versus não-escamoso), atividade em metástases cerebrais e ausência de ganho de sobrevida naqueles pacientes com mutação EGFR. Esse é o primeiro estudo que avaliou os anti-PD-L1. O estudo mostra um benefício na SG independentemente da expressão do PD-L1 e temos aqui um novo padrão de tratamento em segunda linha pós-falha a platina.
O estudo de fase III AURA33 avaliou a eficácia e a segurança de osimertinibe, um inibidor de tirosina quinase do EGFR de terceira geração, versus quimioterapia baseada em platina, em pacientes com carcinoma de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático, com diagnóstico de mutação ativadora do EGFR, previamente tratados com EGFR-TKI de primeira geração e com presença da mutação T790M em amostra de tumor. Entre os 419 pacientes tratados, 65% eram asiáticos, 68% não tabagistas e 35% apresentavam metástases cerebrais. O estudo foi positivo, sendo a sobrevida livre de progressão de 10,1 meses entre os pacientes tratados com osimertinibe versus 4,4 meses naqueles que receberam quimioterapia (HR 0,30; p < 0,001). A taxa de resposta com osimertinibe foi de 71%. Nos pacientes tratados com osimertinibe a sobrevida livre de progressão foi de 10,8 meses e 8,5 meses entre os pacientes sem e com metástases cerebrais, respectivamente. Diarreia, rash acneiforme, pele seca e paroníquia foram os eventos adversos mais comumente observados entre os pacientes tratados com osimertinibe. Osimertinibe é o tratamento padrão dos pacientes CPNPC T790M+ após falha a erlotinibe, gefitinibe ou afatinibe em primeira linha.
O ASCEND-44, estudo randomizado de fase III apresentado na sessão Presidencial do último congresso mundial de câncer de pulmão, comparou ceritinibe, um inibidor de ALK de segunda geração, versus quimioterapia com doublet de platina e pemetrexede, seguido de pemetrexede de manutenção em pacientes com carcinoma de pulmão não pequenas células não-escamoso metastático, ALK positivos por imunohistoquímica. O estudo recrutou 376 pacientes sem tratamento sistêmico prévio. Ressalte-se que 61% eram não tabagistas e 32% tinham metástases cerebrais (destes, 75% com metástases cerebrais ativas). O estudo foi positivo, sendo observada uma sobrevida livre de progressão superior nos pacientes tratados com ceritinibe: 16,6 versus 8,1 meses (HR 0,55; p<0,001). Ceritinibe também foi associado a maior taxa de resposta (72,5 vs. 26,7%), além de maior taxa de resposta intracraniana (72,7 vs. 27,3%). A sobrevida livre de progressão foi de 26,3 e 10,7 meses entre os pacientes sem e com metástases cerebrais, respectivamente. Os eventos adversos como razão primária de descontinuação do tratamento ocorreram em 5,3% dos pacientes tratados com ceritinibe e 11,4% daqueles tratados com quimioterapia, sendo diarreia, náuseas, vômitos e elevação de enzimas hepáticas os mais frequentes entre os pacientes que receberam o inibidor de ALK. A qualidade de vida foi superior para pacientes tratados com ceritinibe O Ceritinibe é uma nova opção de tratamento de primeira linha dos pacientes com carcinoma de pulmão não pequenas células não-escamoso metastático, ALK positivos.
Benefícios
O US Food and Drug Administration (FDA) aprovou crizotinibe para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células, tipo adenocarcinoma com rearranjo de ROS1. Crizotinibe já é aprovado desde 2011 para pacientes com mutação de ALK, mas o rearranjo de ROS1 está presente em 1% dos casos, em geral não fumantes com histologia de adenocarcinoma.
A aprovação pelo FDA veio em função de uma publicação no NEJM em 2014 que avaliou 50 pacientes com ROS15. O estudo mostra resposta objetiva de 72% (95% CI, 58–84), 3 pacientes com resposta completa e 33 respostas parciais. Uma sobrevida livre de progressão de 19.2 meses foi mostrada, o que para essa população é um resultado espetacular.
A biópsia liquida já é uma realidade e uma genotipagem do plasma através da reação digital de cadeia de polimerase (ddPCR) exibe uma perfeita especificidade para identificar as mutações de EGFR e KRAS em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células. De acordo com o estudo que avaliou 180 pacientes para rebiópsia, alguns com doença diagnosticada recentemente (n = 120) ou com resistência adquirida a um TKi (n = 60), a genotipagem por biópsia líquida mostrou valor preditivo positivo de 100% para as mutações do EGFR e 79% para mutações T790M6. Os pacientes foram avaliados tanto a partir do sangue e do plasma quanto a partir da biópsia de tecido e genotipagem. Entre os pacientes avaliados, 80 tinham mutação EGFR exon19/L858R, 35 tinham mutação T790M e 25 tinham mutação KRAS G12X. O teste é o novo padrão em avaliação de resistência ao TKi, mas quando negativo deve se considerar a biópsia de tecido, uma vez que os falsos negativos podem ocorrer em 30% dos casos. Sem dúvida, a biópsia líquida é uma grande mudança e representa benefícios importantes para os pacientes.
Referências:
1 - Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer - Martin Reck, M.D., Ph.D. - N Engl J Med 2016; 375:1823-1833 November 10, 2016 - DOI: 10.1056/NEJMoa1606774
2 - Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial - Rittmeyer, Achim et al. The Lancet, Dec. 2016 - DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32517-X
4 - First-Line Ceritinib Versus Chemotherapy in Patients With ALK-Rearranged (ALK+) NSCLC: A Randomized, Phase 3 Study (ASCEND-4). De Castro Jr et al, WLCC 2016
5 - FDA Approves Crizotinib for ROS1 Rearranged Advanced NSCLC - Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer - Alice T. Shaw, M.D., Ph.D. - N Engl J Med 2014; 371:1963-1971, November 20, 2014 DOI: 10.1056/NEJMoa1406766
6- Prospective Validation of Rapid Plasma Genotyping for the Detection of EGFR and KRAS Mutations in Advanced Lung Cancer - Adrian G. Sacher, MD - JAMA Oncol. 2016;2(8):1014-1022. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0173
