Avanços na biologia e na imunologia de tumores continuam a refinar nossa compreensão do câncer, agora com o desenvolvimento de terapias com base em alterações moleculares específicas e marcadores de fenótipos imunológicos que transcendem histologias tumorais específicas. A frase é de artigo publicado em junho na Nature Reviews Clinical Oncology, que tem como primeiro autor o brasileiro Roberto Carmagnani Pestana (foto), oncologista no Hospital Israelita Albert Einstein e ex-fellow no MD Anderson Cancer Center.
“O tratamento de diversas neoplasias sólidas foi revolucionado nos últimos anos, não só pela disponibilidade de novos remédios efetivos, mas também pelo desenvolvimento de estratégias inovadoras para o desenvolvimento de drogas. Destaca-se o modelo de desenvolvimento tecido-agnóstico, ou histológico-agnóstico, que pressupõe uma classificação molecular das neoplasias sólidas, que transcende o tecido de origem”, explica Pestana.
Nesta revisão, os autores resumem a pesquisa e desenvolvimento de agentes terapêuticos agnósticos aprovados e apresentam dados de outros agentes atualmente em desenvolvimento. “Discutimos os desafios intrínsecos ao desenvolvimento de medicamentos agnósticos em histologia em oncologia, incluindo considerações biológicas, regulatórias, de design e estatísticas”, apontam os autores.
Pestana et. al. descrevem as primeiras terapias agnósticas, tendo como marco a aprovação de pembrolizumabe para o tratamento de pacientes cujos tumores têm alta instabilidade microssatélite e larotrectinibe e entrectinibe para pacientes com tumores relacionados a fusões NTRK. “As medicações aprovadas com essa indicação - pembrolizumabe para tumores MSI-H, junto com larotrectinibe e entrectinibe para tumores com fusão NTRK - demonstraram dados de eficácia e segurança excepcionais. Esse novo modelo promissor foi validado por diversas agências internacionais e reconhecido pela ANVISA em 2019, com aprovação do larotrectinibe para tumores com fusão NTRK - mas ainda é incipiente e precisa de refinamentos”, observa.
O especialista ressalta que o desenvolvimento tecido-agnóstico não será uma abordagem viável para todas as drogas na oncologia, argumentando que esforços no desenvolvimento de novos agentes agnósticos em histologia devem se concentrar em mutações coexistentes em vias de resistência conhecidas. “Possíveis alvos incluem RET, FGFR, KRAS G12C e NRG1”, sinaliza.
Pestana acrescenta que alguns resultados desanimadores de estudos basket recentes corroboram a noção de que esse novo modelo é complementar ao tradicional, de identificação de biomarcadores dentro de uma determinada histologia, mas não o substituirá por completo. Para exemplificar, a heterogeneidade da atividade de terapias anti-BRAF e anti-HER2 demonstra a importância do tecido de origem em cenários específicos. “É importante o diálogo entre todos os agentes do meio - oncologistas clínicos, indústria farmacêutica, agências regulatórias e representantes de pacientes - para aprimoramento constante desse novo modelo”, conclui.
Referência: Pestana, R.C., Sen, S., Hobbs, B.P. et al. Histology-agnostic drug development — considering issues beyond the tissue. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-020-0384-0
