Artigo publicado no periódico Clinical Cancer Research traz considerações para o desenho de ensaios clínicos para melhorar a coleta e análise da sobrevida global (SG) no contexto dos tratamentos modernos. Realizado em conjunto por especialistas da American Association for Cancer Research (AACR), American Statistical Association (ASA) e U.S. Food and Drug Administration (FDA), o artigo é fruto destaca as discussões de workshop que reuniu as partes interessadas no desenvolvimento de medicamentos para explorar como superar os obstáculos associados às análises tradicionais de sobrevida global.
O aumento da sobrevida a longo prazo apresenta desafios adicionais para determinar se as novas terapias prolongam ainda mais a vida dos pacientes através de ensaios clínicos. Como resultado, há uma dependência crescente de parâmetros de eficácia anteriores, que podem ou não estar correlacionados com a sobrevida global, para continuar o ritmo oportuno da inovação em novas terapias disponíveis para os pacientes.
“Apesar da sobrevida global ter sido um bom endpoint para a aprovação de novos medicamentos, a sua utilização se tornou mais complicada nas últimas décadas”, disse Kenneth C. Anderson, autor sênior do artigo e copresidente do FDA-AACR-ASA Workshop on Overall Survival in Oncology Clinical Trials, fórum realizado em julho de 2023. “Simplesmente leva muito tempo para medir agora devido ao notável progresso no tratamento de muitos tipos de câncer”, acrescentou.
Os autores observam que embora os parâmetros iniciais, como a sobrevida livre de progressão, ofereçam uma visão precoce da eficácia de um medicamento, nem sempre esses resultados se alinham com a sobrevida global. “Há exemplos em que os pacientes que receberam o tratamento do estudo tiveram uma sobrevida livre de progressão mais longa do que os pacientes no braço controle, mas a sobrevida global subsequente em ensaios maiores não foi diferente entre os braços”, disse ele. Em alguns casos, o tratamento do estudo levou a uma pior sobrevida global, apesar dos resultados promissores de sobrevida livre de progressão.
Mesmo quando não é considerado um endpoint de eficácia, a sobrevida global continua sendo uma indicação crítica de segurança para decisões regulatórias e é um aspecto fundamental do U.S. Food and Drug Administration’s Project Endpoint.
“O foco na sobrevida global é frequentemente um endpoint de eficácia em ensaios clínicos oncológicos, mas a SG também é um importante endpoint de segurança. Análises estatísticas pré-especificadas da sobrevida global como um endpoint de segurança fornecem informações valiosas sobre o perfil risco-benefício de um produto quando se baseia em endpoints anteriores, como sobrevida livre de progressão ou taxas de resposta global”, disse Nicole Gormley, diretora associada de desenvolvimento de endpoint no Oncology Center of Excellence do FDA. “Avaliações robustas de sobrevida global como medida de segurança são críticas para o uso de parâmetros anteriores pela FDA para apoiar a aprovação”, afirma.
Entre as discussões destacadas estão melhores práticas no desenho e planejamento de ensaios clínicos, incluindo considerações sobre quando a sobrevida global deve ser um endpoint primário de eficácia; recomendação de que todos os ensaios com intenção de registo sejam concebidos para recolher e avaliar a SG para informar a segurança do paciente, independentemente do seu papel na avaliação da eficácia; reconhecimento de que ensaios com crossover podem complicar a análise da SG, mas, em certos casos, podem ser apropriados; e reconhecimento de que a randomização desigual pode reduzir o poder estatístico das análises de SG, mas pode ser usada em determinadas situações.
Os autores ressaltam ainda a importância de planejar um tempo de acompanhamento adequado, baseado no contexto da doença, na população de pacientes e no tempo de sobrevida esperado, entre outros fatores; a recomendação para que Comitês de Monitoramento de Dados independentes tenham acesso aos dados de SG para análises de futilidade e segurança; considerações para análises pré-especificadas de SG, análises post hoc de SG e planejamento e análises de subgrupos; e considerações e implicações regulatórias para a incorporação de resultados precoces ou limitados de SG em avaliações risco-benefício para revisões e aprovações de medicamentos.
Referência:
Lisa R. Rodriguez, Nicole J. Gormley, Ruixiao Lu, Anup K. Amatya, George D. Demetri, Keith T. Flaherty, Ruben A. Mesa, Richard Pazdur, Mikkael A. Sekeres, Minghua Shan, Steven Snapinn, Marc R. Theoret, Rukiya Umoja, Jonathon Vallejo, Nicholas J. H. Warren, Qing Xu, Kenneth C. Anderson; Improving Collection and Analysis of Overall Survival Data. Clin Cancer Res 2024; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-0919
