A Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) publicou o Clinical Cancer Advances 20201, um relatório anual que destaca os principais avanços do ano, assim como identifica necessidades não atendidas e oportunidades de pesquisa no tratamento do câncer. O relatório reconhece a maneira como as terapias sistêmicas melhoraram a eficácia da cirurgia, em muitos casos minimizaram a extensão necessária e até eliminaram a necessidade da abordagem para alguns pacientes.
“Embora um progresso considerável no entendimento e no desenvolvimento de terapias sistêmicas tenha sido feito ao longo dos anos, o efeito dessas melhorias no tratamento cirúrgico foi visto apenas recentemente. A eficácia desses tratamentos levou a reduções na quantidade de cirurgias necessárias para alguns pacientes e até mesmo a necessidade de cirurgia em casos específicos. Ao mesmo tempo, esses avanços também aumentaram o número de pacientes que podem ser submetidos a cirurgia quando necessário”, afirma o documento.
No melanoma, são destacados dois estudos que avaliaram a eficácia e a segurança da combinação de imunoterapia neoadjuvante ou terapias-alvo. No estudo NeoCombi (ClinicalTrials.gov: NCT01972347)2, pesquisadores examinaram a combinação de dabrafenibe e trametinibe neoadjuvante em pacientes com melanoma estágio IIIC com mutação BRAFV600. A maioria dos 35 pacientes (86%) no estudo respondeu no momento da ressecção, e quase metade (46%) teve uma resposta completa, de acordo com os Critérios RECIST. O tratamento também facilitou a remoção cirúrgica do tumor e do tecido circundante em quase metade dos pacientes (46%). As toxicidades foram geralmente semelhantes às que ocorrem em pacientes tratados com essas terapias para doença metastática. 10
Outro estudo destacado pela ASCO, o OpACIN-neo (ClinicalTrials.gov: NCT02977052)3 investigou uma abordagem menos tóxica para combinar ipilimumabe e nivolumabe, em diferentes estratégias de dosagem. Pacientes com melanoma estágio III ainda ressecável que receberam 1 mg/kg de ipilimumabe e 3 mg/kg de nivolumabe a cada 3 semanas por dois ciclos apresentaram altas taxas de resposta objetiva radiológica e patológica (57% e 77%, respectivamente), com menos eventos adversos de graus 3/4 nas primeiras 12 semanas do que a dosagem padrão (ipilimumabe 3 mg/kg mais nivolumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas por quatro ciclos). A dosagem neoadjuvante reduzida de ipilimumabe e nivolumabe pode tornar o tratamento mais tolerável - e ainda eficaz - em pacientes com melanoma avançado. São aguardados resultados de longo prazo para determinar se essa abordagem menos tóxica pode ser recomendada como padrão de atendimento.
Câncer renal
A ressecção cirúrgica tem sido tradicionalmente o tratamento primário de muitos tumores sólidos, incluindo carcinoma de células renais. Os resultados de dois ensaios clínicos randomizados forneceram evidências de abordagens baseadas em terapia-alvo que podem eliminar a necessidade de cirurgia.
O estudo CARMENA (ClinicalTrial.gov: NCT00930033)4 demonstrou que a terapia sistêmica com sunitinibe é comparável à nefrectomia citorredutora seguida por sunitinibe em pacientes com CCR metastático classificado como risco baixo ou intermediário. A sobrevida global média foi maior nos pacientes que receberam apenas sunitinibe - 18,4 meses em comparação com 13,9 meses. A sobrevida global mediana também foi mais longa para pacientes classificados como risco baixo ou intermediário com sunitinibe apenas em comparação com a cirurgia mais sunitinibe - 23,4 meses versus 19,0 meses e 13,3 versus 10,2 meses, respectivamente. Os eventos adversos de grau 3 ou superior foram ligeiramente mais altos no braço somente sunitinibe (42,7%), em comparação com quase um terço dos pacientes (32%) no braço nefrectomia-sunitinibe.
Os resultados do estudo SURTIME (ClinicalTrials.gov: NCT01099423)5 também indicam que uma abordagem de cirurgia upfront não melhorou a taxa de sobrevida livre de progressão em comparação com a citorredução adiada após o tratamento com sunitinibe para pacientes com CCR primário de células claras metastáticas. Em 28 semanas, a sobrevida livre de progressão foi comparável para os dois braços (42% -43%). No entanto, a mediana de sobrevida global foi de 32,4 meses para aqueles que receberam sunitinibe primeiro e atrasaram a cirurgia, em comparação com 15,0 meses para aqueles que foram imediatamente à cirurgia. Os resultados de uma análise exploratória sugerem que pacientes com doença que progrediram apesar do pré-tratamento com sunitinibe tiveram pior prognóstico e eram menos propensos a ter bons resultados após a nefrectomia. Esses dois estudos destacam o papel em evolução do tratamento sistêmico em pacientes com CCR metastático.
Câncer de Pâncreas
Embora a ressecção cirúrgica ofereça a melhor chance de sobrevida para pacientes com câncer de pâncreas, muitos tumores são difíceis de remover completamente por cirurgia ou são irressecáveis. Dois estudos preliminares apresentados no relatório sugerem que mais pacientes com câncer de pâncreas podem ser elegíveis para cirurgia após tratamento inicial.
Uma abordagem de tratamento combinou FOLFIRINOX com radioterapia e se mostrou promissor em tornar os pacientes elegíveis para cirurgia. Em um estudo semelhante publicado em 2019, a adição do tratamento para pressão arterial losartan à combinação de FOLFIRINOX/radioterapia mostrou resultados ainda melhores.
Estudo de fase II de braço único (identificador ClinicalTrials.gov: NCT01591733)6, investigou FOLFIRINOX neoadjuvante e radioterapia em 48 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecável boderline. Após o FOLFIRINOX, os pacientes foram reestabelecidos. Aqueles com resolução do envolvimento vascular receberam um curso curto de radiação de prótons com capecitabina. Pacientes com envolvimento vascular persistente receberam radioterapia padrão com fluorouracil ou capecitabina.
A cirurgia foi realizada 1-3 semanas após um curto curso de radioterapia ou 4-8 semanas após um longo curso para pacientes que preencheram os requisitos para a cirurgia. Entre 31 pacientes submetidos à cirurgia, mais de dois terços (67%) dos pacientes tiveram margens negativas. A mediana de sobrevida livre de progressão para todos os pacientes no estudo foi de 14,7 meses e a sobrevida global foi de 37,7 meses. No entanto, a sobrevida livre de progressão foi significativamente melhorada (48,6 meses) entre os pacientes que foram submetidos à ressecção. A mediana de sobrevida global mediana não foi alcançada para este grupo, mas a sobrevida global em 2 anos foi de 72% (em comparação com 56% para todos os pacientes).
Outro estudo explorou o benefício de adicionar o medicamento comum à pressão arterial losartan ao FOLFIRINOX neoadjuvante e à radiação em adultos com câncer de pâncreas localmente avançado. No estudo de fase II de braço único (ClinicalTrials.gov: NCT01821729)7, todos os pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado receberam FOLFIRINOX e losartan, e aqueles com tumores radiograficamente ressecáveis receberam radioterapia de prótons e capecitabina de curta duração. Pacientes com envolvimento vascular persistente receberam radioterapia padrão de longo curso com fluorouracil ou capecitabina. Essa abordagem resultou em mais da metade dos pacientes (61%) em cirurgia e margens cirúrgicas livres de células cancerígenas.
No geral, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 17,5 meses para os 49 pacientes do estudo, e a sobrevida global foi de 31,4 meses. Em comparação, entre os 34 pacientes que foram submetidos à ressecção, a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global foram de 21,3 e 33,0 meses, respectivamente.
Outros avanços destacados pelo relatório incluem progresso na prevenção do câncer, tratamento dirigido a biomarcadores e combinações de terapias que sugerem que a sobrevida pode ser estendida sem aumentar os efeitos colaterais.
O relatório, agora em seu 15º ano, está disponível on-line em asco.org/CCA e no Journal of Clinical Oncology em ascopubs.org/jco.
Referências:
1 - Clinical Cancer Advances 2020: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology - Merry Jennifer Markham; Kerri Wachter, et al., DOI: 10.1200/JCO.19.03141 Journal of Clinical Oncology - Published online February 04, 2020.
2 - Long GV, Saw RPM, Lo S, et al. Neoadjuvant dabrafenib combined with trametinib for resectable, stage IIIB-C, BRAFV600 mutation-positive melanoma (NeoCombi): a single-arm, open-label, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 20:961-971, 2019
3 - Rozeman EA, Menzies AM, van Akkooi ACJ, et al: Identification of the optimal combination dosing schedule of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma (OpACIN-neo): A multicentre, phase 2, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 20:948-960, 2019
4 - Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, et al: Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 379:417-427, 2018
5 - Bex A, Mulders P, Jewett M, et al: Comparison of immediate vs deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol 5:164-170, 2019
6 - Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al: Total neoadjuvant therapy with FOLFIRINOX followed by individualized chemoradiotherapy for borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: A phase 2 clinical trial. JAMA Oncol 4:963-969, 2018
7 - Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al: Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 5:1020-1027, 2019
