O conjugado anticorpo-fármaco direcionado a TROP2 datopotamab-deruxtecan (Dato-DXd) já demonstrou atividade antitumoral no câncer de mama; no entanto, os determinantes da resposta, incluindo a importância da expressão de TROP2, permanecem obscuros. Estudo publicado no periódico Clinical Cancer Research avaliou a atividade de Dato-DXd em um painel de xenoenxertos derivados de pacientes com câncer de mama e demonstrou que a alta expressão de TROP2 aumenta a atividade antitumoral do anticorpo.
A atividade antitumoral de Dato-DXd e isotipo-controle-DXd (IgG-DXd) foi avaliada contra 11 xenoenxertos derivados de pacientes com câncer de mama variando na expressão de TROP2, 10 deles representando tumores pós-quimioterapia neoadjuvante. Os efeitos farmacodinâmicos foram avaliados em 24 e 72 horas. Os efeitos da expressão de TROP2 na atividade de Dato-DXd foram avaliados in vitro e in vivo usando superexpressão viral em linhagens celulares derivadas de xenoenxertos de câncer de mama.
Resultados
Os modelos diferiram em sua sensibilidade tanto a Dato-DXd quanto a IgG-DXd. Dato-DXd (10 mg/kg) levou à resposta objetiva em 4 (36%) modelos e prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida livre de eventos (EFS) em 8 (73%) modelos, enquanto IgG-DXd (10 mg/kg) levou à resposta em 1 (9%) e prolongou a sobrevida livre de eventos em 3 (27%) modelos.
O RNA TROP2 e a proteína foram significativamente maiores em modelos sensíveis a Dato-DXd. Em linhagens celulares isogênicas derivadas de xenoenxertos de câncer de mama resistentes a Dato-DXd, a superexpressão de TROP2 conferiu atividade antitumoral a Dato-DXd in vitro e in vivo.
Dato-DXd aumentou γH2AX e fosfo-KAP1 nos 2 xenoenxertos de câncer de mama sensíveis a Dato-DXd, mas não em um xenoenxerto de câncer de mama resistente a Dato-DXd. Em modelos sensíveis a Dato-DXd, a atividade antitumoral foi aumentada em combinação com o inibidor de PARP, olaparib.
Em síntese, Dato-DXd é ativo em modelos de câncer de mama, e tem mediadores de atividade dependentes e independentes de TROP2; no entanto, a alta expressão de TROP2 aumenta a atividade antitumoral do ADC.
Referência:
Funda Meric-Bernstam, Erkan Yuca, Kurt W. Evans, Ming Zhao, Takanori Maejima, Tsuyoshi Karibe, Maria Gabriela Raso, Ximing Tang, Xiaofeng Zheng, Yasmeen Qamar. Rizvi, Argun Akcakanat, Stephen S. Scott, Bailiang Wang, Lauren A. Byers, Debu Tripathy, Daisuke Okajima, Senthil Damodaran; Anti-tumor activity and biomarker analysis for TROP2-antibody drug conjugate Datopotamab deruxtecan in patient-derived breast cancer xenograft models. Clin Cancer Res 2024; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-1948
