O oncologista brasileiro Marcelo Negrão (foto), do MD Anderson Cancer Center, em Houston (EUA), é primeiro autor de estudo publicado no Journal for ImmunoTherapy of Cancer que investiga as diferenças em carga mutacional, expressão de PD-L1 e sua relação com desfechos clínicos em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) com alterações alvo tratados com inibidores de checkpoint imune.
Pacientes com CPCNP com alterações alvo nos genes ALK e EGFR tem pouco benefício ao serem tratados com imunoterapia, geralmente atribuído à baixa carga mutacional (TMB) e/ou baixos níveis de PD-L1.
Nesse estudo, foram analisadas três coortes de pacientes com CPCNP com alterações alvo (n = 4189 no total). Foram avaliadas para desfecho clínico duas coortes de pacientes com CPCNP avançado tratados com inibidores de checkpoint imune em monoterapia [MD Anderson (MDACC; n = 172) e Flatiron Health-Foundation Medicine Clinico-Genomic Database (CGDB; n = 894 pacientes)]. A coorte de biomarcadores FMI (n = 4017) foi utilizada para avaliar a associação de alterações alvo com a expressão de TMB e PD-L1.
Resultados
A alta expressão de PD-L1 (PD-L1 ≥ 50%) foi de 19% –20% em tumores EGFR e HER2-mutado, e 34% –55% em tumores com alterações ALK, BRAF V600E, ROS1, RET ou MET. Em comparação com tumores KRAS mutado, o grupo BRAF não V600E teve TMB mais alto (9,6 vs KRAS 7,8 mutações/Mb, p = 0,003), enquanto todos os outros grupos oncogênicos apresentaram TMB mais baixo (p <0,001).
Nas duas coortes clínicas tratadas com inibidores de checkpoint imune, os grupos moleculares com alterações de EGFR, HER2, ALK, ROS1, RET ou MET tiveram sobrevida livre de progressão curta (SLP; 1,8–3,7 meses), enquanto o grupo BRAF V600E foi associado a maior benefício clínico com imunoterapia (coorte CGDB: SLP 9,8 meses vs KRAS 3,7 meses, HR 0,66, p = 0,099; coorte MDACC: taxa de resposta 62% vs KRAS 24%; SLP 7,4 vs KRAS 2,8 meses, HR 0,36, p = 0,026). Os subgrupos KRAS G12C e não G12C tiveram benefício clínico semelhante em ambas as coortes.
Em uma análise multivariável, a mutação BRAF V600E (HR 0,58, p = 0,041), expressão de PD-L1 (HR 0,57, p = 0,022) e TMB alto (HR 0,66, p <0,001) foram associados a maior sobrevida livre de progressão.
Os resultados indicam que a alta expressão de TMB e PD-L1 é preditiva do benefício do tratamento com inibidores de checkpoint imune no CPCNP com mutacoes alvo. CPCNP que abriga mutações BRAF demonstrou benefício superior com imunoterapia, o que pode ser atribuído a maior TMB e maior expressão de PD-L1 nesses tumores. Enquanto isso, mutações EGFR e HER2 e fusões ALK, ROS1, RET e MET definem grupos de CPCNP com pouco beneficio com inibidores de checkpoint imune, apesar da alta expressão de PD-L1 em tumores com fusoes oncogenicas. Esses achados sugerem um impacto independente de TMB/PD-L1 na sensibilidade à ICB para certas alterações oncogenicas em CPCNP, concluem os autores.
Referência: Negrao MV, Skoulidis F, Montesion M, et al - Oncogene-specific differences in tumor mutational burden, PD-L1 expression, and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer - Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e002891. doi: 10.1136/jitc-2021-002891
