Para pacientes com melanoma metastático avançado com mutação BRAFV600, iniciar o tratamento com a combinação de inibidores de checkpoint imune nivolumabe e ipilimumabe seguido por terapia-alvo dabrafenibe e trametinibe resultou em maior sobrevida global quando comparado à sequência inversa. Os resultados do estudo DREAMseq foram apresentados durante a sessão inaugural da ASCO Plenary Series.
“Os resultados do estudo de DREAMseq respondem a uma das questões clínicas mais importantes em nosso cuidado de pacientes com melanoma avançado. Para pacientes com melanoma com mutação BRAFV600 que não receberam terapia prévia, os resultados mostram claramente uma melhor sobrevida global quando a imunoterapia combinada é selecionada primeiro. Em uma era de avanços notáveis para pacientes com melanoma, este estudo é um acréscimo importante para a compreensão da melhor abordagem de atendimento”, disse Lynn Schuchter, chefe da Divisão de Oncologia e Hematologia da Perelman School of Medicine e especialista da ASCO.
Combinações de inibidores de checkpoint imune (ICIs) que bloqueiam PD-1 e CTLA-4 ou inibidores de BRAF/MEK mostraram eficácia antitumoral significativa e benefício de sobrevida global em pacientes com melanoma metastático BRAFV600-mutado, levando a uma ampla aprovação regulatória. Existem poucos dados prospectivos para orientar a escolha de um ou outro como terapia inicial ou a sequência de tratamento mais adequada nesta população.
O estudo DREAMseq comparou a eficácia e toxicidade da sequência de nivolumabe/ipilimumabe (N/I) seguido por dabrafenibe/trametinibe (D/T) com a sequência inversa. Os pacientes elegíveis com melanoma avançado com mutação BRAFV600 virgens de tratamento foram estratificados por ECOG PS 0 ou 1 e nível de LDH e randomizados 1: 1 para receber: etapa 1 com N/I (Braço A) ou D/T (Braço B) e na progressão da doença foram inscritos na etapa 2 para receber a terapia alternativa, D/T (Braço C) ou N/I (Braço D), respectivamente.
Os pacientes receberam nivolumabe (1 mg/kg) / ipilimumabe (3 mg/kg) a cada 3 semanas por 4 doses, seguidas por nivo 240 IV a cada 2 semanas por até 72 semanas (Braços A e D) ou dabrafenibe 150 mg via oral duas vezes ao dia e trametinibe 2 mg via oral diariamente até a progressão da doença (Braços B e C).
Em 2019, os investigadores puderam optar pela dosagem de indução alternativa de nivolumabe (3mg / kg) / ipilimumabe (1 mg / kg) a cada 3 semanas por 4 doses para os Braços A e D. Os ciclos foram a cada 6 semanas e as imagens foram obtidas no início do estudo e a cada 12 semanas em cada braço. O endpoint primário foi a sobrevida global em 2 anos. Na 4ª Análise Provisória com 59% dos pacientes com 2 anos de inscrição no estudo, o Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) e o Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), do National Cancer Institute (NCI), recomendaram interromper o recrutamento e liberar os dados.
Resultados
A partir de julho de 2015, 265 dos 300 pacientes propostos foram inscritos (133 Braço A e 132 Braço B). A mediana de idade foi 61 (25-85) anos e 63% eram do sexo masculino. Os dados demográficos para os Braços A e B foram balanceados, com 67% PS 0 e 60% com LDH normal. Em 16 de julho de 2021, em um acompanhamento médio de 27,7 meses, 27 pacientes mudaram para o braço C e 46 para o braço D.
A toxicidade geral de grau 3 ou superior foi de 60% no Braço A e 52% no Braço B. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 5 incluíram 2 no Braço A e 1 no Braço C. A taxa de resposta objetiva (ORR) até o momento é: Braço A 46% (52/113), Braço B 43% (49/114), Braço C 48% (11/23) e Braço D 30% (8/27). 37 de 42 pacientes avaliados no Braço A e 19 de 37 pacientes no Braço B permanecem em resposta.
A mediana de duração de resposta (DOR) no Braço A não foi alcançada; e no Braço B foi de 12,7 meses (95% CI: 8,2, -) (p <0,001). Ocorreram 100 mortes (Braço A a C- 38/ Braço B a D -62). “Embora o regime nivolumabe e ipilimumabe tenha apresentado toxicidades que exigiram a interrupção da terapia em muitos pacientes, uma alta porcentagem de pacientes alcançou remissões duráveis”, observaram os autores. “O aumento da sobrevida global foi observado pela primeira vez após 10 meses, indicando a importância da mudança para o resgate da terapia-alvo nos pacientes que tiveram rápida progressão na terapia N/I inicial”, acrescentaram.
A taxa de sobrevida global em 2 anos para aqueles que começaram com o Braço A foi de 72% (95% CI: 62-81%) e para o Braço B de 52% (95% CI: 42-62%) (log-rank p = 0,0095). A sobrevida livre de progressão mostrou uma tendência a favor do Braço A (log-rank p = 0,054). Ambas as curvas SLP e SG mostram um padrão bifásico com o braço B acima do braço A até 6 e 10 meses, respectivamente.
Para os 115 pacientes com progressão documentada na Etapa 1 (Braço A-44 / Braço B-71), 60 (52%) haviam se registrado para a Etapa 2. O principal motivo para não se inscrever na Etapa 2 foi a morte por progressão da doença em 6 meses (Braço A: 15/23; Braço B: 25/32).
Em conclusão, para pacientes com melanoma avançado com mutação BRAFV600, a sequência de tratamento começando com a combinação de inibidores de checkpoint resultou em sobrevida global superior, que se tornou evidente em 10 meses, com duração de resposta de Etapa 1 mais longa e mais respostas contínuas em comparação com a sequência de tratamento iniciando com terapia-alvo.
"Nossas descobertas estabelecem que mesmo para este tumor oncogene-driver, a sequência começando com imunoterapia, em vez de terapia-alvo direcionada, produz uma melhor sobrevida global para a grande maioria dos pacientes", conclui o oncologista Michael B. Atkins, principal autor do estudo.
Referência: Abstract 356154: DREAMseq (Doublet, Randomized Evaluation in Advanced Melanoma Sequencing): Um ensaio de fase III - ECOG-ACRIN EA6134. - Michael B. Atkins et al
