Pesquisadores da Mayo Clinic em Jacksonville, Flórida, e da Universidade de Oslo, na Noruega, identificaram uma molécula que leva células pancreáticas normais a mudar sua forma, lançando as bases para o desenvolvimento do câncer de pâncreas, um dos tumores mais difíceis de tratar.
A descoberta, publicada na Nature Communications, sugere que a inibição da geneproteína quinase D1 (PKD1) poderia deter a progressão e propagação deste tipo de câncer, e possivelmente até mesmo reverter a transformação.
"Assim que o câncer de pâncreas se desenvolve, ele começa a se espalhar, e a via PKD1 é a chave para ambos os processos. Diante dessa constatação, estamos trabalhando no desenvolvimento de um inibidor de PKD1", diz o co-investigador principal do estudo, Peter Storz, da Mayo Clinic.
"Precisamos de uma nova estratégia para o tratamento, e possivel prevenção do câncer de pâncreas. Compreender um dos principais impulsionadores deste câncer agressivo é um grande passo na direção certa", afirma.
A transdiferenciação de células acinares pancreáticas para um fenótipo ductal (acinar-a-ductalmetaplasia, ADM) ocorre após lesão ou inflamação do pâncreas e é um processo reversível. No entanto, na presença de mutações de ativação Kras ou sinalização persistente do EGFR, células que foram submetidas à ADM podem progredir para neoplasia intraepitelial pancreática (PanINs), e eventualmente, câncer de pâncreas. Em modelos animais transgênicos, a ADM e PanINs são iniciadas por ligações de afinidade elevada para EGFR ou ativação de mutações Kras, mas os mecanismos de sinalização subjacentes não eram bem compreendidos.
Agora, os pesquisadores mostraram que a proteína cinase D1 (PKD1) é suficiente para acionar o processo de reprogramação para um fenótipo ductal e desencadear a progressão para PanINs.
Para testar o efeito da PKD1, os pesquisadores usaram um modelo 3-D de células pancreáticas derivadas de cobaias. Eles manipularam a expressão de PKD1, bloqueando o gene ou induzindo sua atividade. Cerca de uma semana depois de estimular a expressão PKD1, os pesquisadores puderam ver que as células acinares se transformaram em células ductais. O bloqueio do PKD1 levou à diminuição da formação de células ductais e à diminuição das lesões.
"Este é um grande modelo para examinar o que acontece em uma via de sinalização, e podemos ver as mudanças simplesmente utilizando um microscópio. Este modelo nos diz que PKD1 é essencial para a transformação inicial de células acinares para células ductais, que depois podem se tornar cancerosas", diz Storz. "Se pudermos impedir que essa transformação aconteça - ou, talvez, reverter o processo assim que ocorrer - podemos ser capazes de bloquear ou tratar o desenvolvimento do câncer de pâncreas e sua propagação."
O estudo foi financiado pela American Association for Cancer Research (08-20-25-STOR), National Institutes of Health (CA135102, GM86435, CA140182) e Mayo Clinic SPORE for Pancreatic Cancer (P50CA102701).
