A síndrome de Lynch (SL) é uma síndrome autossômica dominante de predisposição hereditária ao câncer causada por variantes patogênicas (VPs) em um dos genes de reparo de incompatibilidade MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 ou PMS2. Indivíduos que têm VP MLH1 têm alto risco de desenvolver câncer colorretal (CCR) e câncer endometrial (CE) ao longo da vida. Há controvérsias sobre se uma idade mais jovem ao diagnóstico (ou antecipação) ocorre na SL associada a MLH1. Estudo relatado na Cancer mostrou tendência à antecipação em famílias com SL associada a MLH1, indicando a necessidade de triagem entre indivíduos mais jovens.
Das variantes associadas à SL, 43% foram relatadas em MLH1, 40% em MSH2 e os 17% restantes foram relatados em MSH6 e PMS2. As estimativas de penetrância para CCR e CE na SL variam por gene, variante, sexo e localização geográfica. A tendência do câncer se desenvolver em uma idade mais precoce em gerações sucessivas dentro de uma família foi relatada pela primeira vez em 1913 por Aldred Scott Warthin. Isso define o fenômeno da antecipação, em que a idade de início é reduzida e/ou a gravidade do fenótipo é aumentada em gerações sucessivas.
Nesta análise, dados de 31 famílias com VPs MLH1 foram obtidos de um registro acadêmico. Testes de postos sinalizados de Wilcoxon em pares de pais e filhos, bem como riscos proporcionais paramétricos de Weibull e semiparamétricos de Cox e modelos de efeitos mistos de Cox foram usados para calcular as razões de risco ou comparar idades médias ao diagnóstico de câncer colorretal/câncer endometrial por geração.
Os resultados foram relatados na Cancer por Pandey et al. e mostram que em famílias portadoras de VP MLH1 foi observada uma tendência para idades mais jovens ao diagnóstico de CCR/CE em gerações sucessivas, variando de 3,2 a 15,7 anos. Um risco maior de câncer em gerações mais jovens não foi impedido pela inclusão de coortes de nascimento no modelo. Indivíduos que tinham variantes de MLH1 sem atividade de Mlh1 tiveram risco 78% maior de CCR/CE do que aqueles que mantiveram atividade de Mlh1.
“Os resultados atuais demonstraram evidências que apoiam a ocorrência da antecipação em famílias com SL associada a MLH1 em todos os modelos estatísticos”, concluem os autores, acrescentando que os efeitos mutacionais na atividade de Mlh1 influenciaram o risco de CCR/CE.
A íntegra do artigo está disponível em acesso aberto.
Referência:
Pandey AS, Drogan C, Huo D, Postula K, Garg SM, Kupfer SS. Anticipation in families with MLH1-associated Lynch syndrome. Cancer. 2024; 1-9.
https://doi.org/10.1002/cncr.35589
