Mapeamento entre populações de ascendência europeia e do leste asiático que envolveu mais de 254 mil pessoas representa um avanço significativo na compreensão dos processos genéticos e biológicos associados ao câncer colorretal (CCR), identificando 136 supostos genes de suscetibilidade e 56 candidatos a genes-alvo não relatados anteriormente para risco de CCR. O oncogeneticista José Cláudio Casali da Rocha (foto), Head da Oncogenética do A.C. Camargo Cancer Center, comenta os resultados.
Neste estudo, os pesquisadores procuraram mapear todos os locais de risco conhecidos de câncer colorretal usando dados de associação genômica ampla (GWAS) de 100.204 casos e 154.587 controles de ascendência do Leste Asiático e europeu. Através de interação genômica funcional, as análises revelaram 238 sinais de associação independentes de risco de CCR, cada um com um conjunto de variantes causais confiáveis (CCVs), dos quais 28 sinais tinham uma única CCV.
Análises adicionais usando dados de transcriptoma e metiloma específicos do tecido colorretal de 1299 e 321 indivíduos separadamente, combinadas com a investigação genômica funcional, permitiram identificar 136 supostos genes de suscetibilidade ao CCR, incluindo 56 genes não relatados anteriormente.
“Nosso estudo amplia significativamente os esforços anteriores, identificando 56 candidatos a genes-alvo não relatados anteriormente para risco de CCR, mais da metade (29/56, 51,8%) envolvidos nas vias biológicas enriquecidas”, destacam os autores. “Por exemplo, oito genes alvo (TGIF1, CDKN2B, LGR6, MYC, PRIICKLE2, WNT7B, BMP7 e TBX3) identificados neste estudo podem regular a homeostase do intestinal normal, pois desempenham papéis nas vias de sinalização (ou seja, WNT e BMP) e na pluripotência de células-tronco”, esclarece a publicação.
O estudo mostra, ainda, sinais específicos de ancestralidade entre as populações analisadas. “De fato, observamos diferenças distintas na frequência alélica para a maioria dos sinais específicos de ancestralidade”, descrevem os autores. “Por exemplo, a variante principal de 24 sinais específicos de ancestralidade europeia (40%, 24/60) não é detectada entre as populações de ascendência do leste asiático”, ilustram, demonstrando a importância de novos estudos incluindo outros grupos raciais.
Em resumo, esse grande mapeamento com populações de ascendência europeia e do leste asiático identificou grande número de sinais de associação independentes não relatados anteriormente para o risco de CCR e refinou a maioria dos sinais de associação já relatados. O estudo ainda identificou um conjunto confiável de genes-alvo, representando avanço significativo na compreensão dos processos genéticos e biológicos associados ao CCR.
A íntegra do estudo está disponível em acesso aberto na Nature Communications.
O estudo em contexto
Por José Cláudio Casali da Rocha (foto), Head da Oncogenética do A.C. Camargo Cancer Center
Muitos genes foram descobertos atraves do sequenciamento genômico em massa em populaçoes de risco, comparados com controles normais, levando ao genes de predisposição genética de risco moderado e alto que conhecemos hoje. Mas o que explica a suscetilidade aos cânceres esporádicos são variantes genéticas de baixo risco comuns, chamadas polimóficas, que podem aumentar ou proteger indivíduos expostos aos fatores ambientais. A descoberta dessas variantes de “sensibilidade" individual veio com os estudos de associação, chamados de GWAS, porém não distinge se a variante é de fato funcional ou se apenas indica uma associação como uma simples “etiqueta” genômica (tag SNP).
A relevância desse importante estudo com câncer colorretal envolvendo centros de pesquisa Europeus e Asiáticos foi a forma de abordagem: primeiramente desenhado para descoberta de marcadores “trans-ancestrais” comuns entre todas as populações; e também agregando análises funcionais e epigenéticas tecido específico, com expressão diferencial nas células colorretais. Incrivel é que a busca dessas variantes funcionais de suscetibilidade levou a descoberta de mais 56 genes novos e o total de 238 variantes associadas com risco de câncer colorretal esporádicos que puderam ser agrupadas em 28 conjuntos de variantes causais confiáveis (CCV). No entanto, a aplicação prática do uso dessas variantes e da sua expressão (mRNA) na prática será um desafio ainda maior.
Potencialmente, essas variantes de risco poderão ser usadas na identificação dos indivíduos mais sensíveis ao expossomo e eventualemente ao refinamento da Prevenção de Precisão.
Desde que Bert Volgelstein descreveu a sequencia de passos da carcinogênese colorretal não víamos tantos avanços. Chegamos no momento da Oncologia de Precisão onde começamos a colher os frutos das novas tecnologias ômicas integradas para entendermos como o câncer emerge. A clara evidência nesse estudo que são genes biometabólicos e do sistema imune que deflagram os primeiros passos da carcinogênese colorretal nos faz refletir sobre a importancia da medicina preventiva do estilo de vida que transforma o “solo” tecidual infértil para o câncer.
Referência: Chen Z et al. Fine-mapping analysis including over 254,000 East Asian and European descendants identifies 136 putative colorectal cancer susceptibility genes. Nat Commun. 2024 Apr 26;15(1):3557. doi: 10.1038/s41467-024-47399-x. PMID: 38670944; PMCID: PMC11053150.
