O U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou o anti-PD-1 pembrolizumabe (Keytruda®, MSD) para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular previamente tratados com sorafenibe. A aprovação foi baseada nos dados do KEYNOTE-224, um estudo aberto, multicêntrico, de braço único, que avaliou o tratamento com pembrolizumabe em 104 pacientes com CHC que tiveram progressão da doença durante ou após o sorafenibe, ou eram intolerantes ao sorafenibe.
"O carcinoma hepatocelular é o tipo mais comum de câncer de fígado em adultos e, embora tenhamos visto avanços terapêuticos recentes, ainda há opções limitadas de tratamento para a doença recorrente e avançada", disse Andrew X. Zhu, investigador principal do estudo, diretor de pesquisa em câncer de fígado no Massachusetts General Hospital e professor de medicina na Harvard Medical School.
KEYNOTE-224
O KEYNOTE-224 é um estudo aberto, fase 2, que avaliou a eficácia e segurança do pembrolizumabe em pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado previamente tratados com sorafenibe.
Os pacientes elegíveis tinham ≥18 anos, HCC confirmado, progressão radiográfica após sorafenibe, doença mensurável e insuficiência hepática Child-Pugh classe A. Também eram elegíveis pacientes com vírus da hepatite B (VHB) ativo e inativo, bem como pacientes com infecção antiga ou em andamento pelo vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com doença auto-imune ativa, mais de uma etiologia de hepatite, uma condição médica que requeria imunossupressão ou evidência clínica de ascite por exame físico eram inelegíveis para o estudo.
Os pacientes (n=104) receberam pembrolizumabe 200 mg a cada três semanas até toxicidade inaceitável ou progressão confirmada da doença. Pacientes sem progressão da doença foram tratados por até 24 meses. A avaliação do status tumoral foi realizada a cada nove semanas. As principais medidas de desfecho de eficácia foram taxa de resposta objetiva (ORR) e duração da resposta de acordo com RECIST v1.1.
As características do baseline foram mediana de 68 anos (67% com 65 anos ou mais); 83% eram do sexo masculino; 81% eram brancos; 14% eram asiáticos; ECOG PS de 0 (61%) ou 1 (39%); classe e pontuação Child Pugh foram A5 (72%), A6 (22%), B7 (5%) e B8 (1%); 21% eram soropositivos para o HBV e 25% soropositivos para o HCV. Nove pacientes (9%) foram soropositivos para HBV e HCV. 64% dos pacientes tinham doença extra-hepática, 17% tinham invasão vascular e 9% tinham ambos, e 38% tinham níveis de alfa-fetoproteína (AFP) superiores a 400 μg/mL. Todos os pacientes receberam sorafenibe prévio; razões para a descontinuação foram intolerância em 20% dos pacientes.
Entre os 104 pacientes no KEYNOTE-224, a ORR foi de 17% (95% IC, 11-26), com uma taxa de resposta completa de 1% e uma taxa de resposta parcial de 16%. Entre os pacientes que responderam (n = 18), 89% tiveram duração de resposta (DOR) por seis meses ou mais e 56% tiveram um DOR por 12 meses ou mais.
A duração média da exposição ao pembro foi de 4,2 meses (variando de 1 dia a 1,5 ano). As reações adversas ocorridas em pacientes com CHC foram geralmente semelhantes àquelas em pacientes com melanoma ou câncer de pulmão não pequenas células, com exceção do aumento da incidência de ascite (8% graus 3-4) e hepatite imunomediada (2,9%). Anormalidades laboratoriais (graus 3-4) que ocorreram em maior incidência foram AST elevada (20%), ALT (9%) e hiperbilirrubinemia (10%).
A indicação foi considerada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta do tumor e na durabilidade da resposta. A aprovação continuada para esta indicação pode estar condicionada à verificação e descrição do benefício clínico nos estudos de confirmação.
