O FDA aprovou o uso do inibidor de PD-1 pembrolizumabe (Keytruda), agora em nova indicação, para o tratamento de pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático após progressão à quimioterapia baseada em platina.
A decisão foi baseada nos resultados de taxa de resposta objetiva (ORR) em um subgrupo de pacientes do estudo de fase Ib KEYNOTE-012. O medicamento tem indicação independentemente do status de PD-L1, a uma dose fixa de 200 mg a cada 3 semanas.
O subgrupo considerado incluiu 174 pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático que tiveram progressão da doença com ou após quimioterapia contendo platina. Os pacientes receberam pembrolizumabe por via intravenosa nas doses de 10 mg/kg a cada 2 semanas ou 200 mg a cada 3 semanas.
Na análise de eficácia, a taxa de resposta objetiva com pembrolizumabe, determinada por um comitê de revisão independente de acordo com os Critérios RECIST 1.1, foi de 16% (95% CI, 11-22), incluindo uma taxa de resposta completa de 5%. A mediana de duração da resposta não havia sido atingida no momento da análise. O intervalo para a duração da resposta foi de 2,4 meses a 27,7 meses (resposta em curso). Entre os 28 pacientes que responderam, 23 (82%) tiveram respostas de 6 meses ou mais.
A aprovação total depende dos resultados confirmatórios de um estudo maior. Atualmente, o estudo de fase III KEYNOTE-040 está comparando pembrolizumabe com metotrexato, docetaxel, ou cetuximabe em 466 pacientes com câncer de cabeça e pescoço recorrente ou metastático. A data de conclusão do estudo, cujo endpoint primário é sobrevida global, é janeiro de 2017. (NCT02252042).
Em um segundo estudo de fase III, pembrolizumabe está sendo explorado como tratamento de primeira linha para esses pacientes. O inibidor de PD-1 está sendo comparado com a quimioterapia à base de platina mais 5-FU e cetuximabe ou em combinação com a terapia à base de platina e 5-FU. Este estudo pretende inscrever 780 pacientes, com data de conclusão inicial prevista para novembro de 2017 (NCT02358031).
KEYNOTE-012
Nos dados do KEYNOTE-012 apresentados na ASCO 2016, 192 pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático receberam duas doses de pembrolizumabe. No primeiro braço, os pacientes PD-L1 positivos receberam o inibidor de PD-1 a 10 mg/kg (n=60). No segundo grupo, os pacientes receberam doses de 200 mg de pembrolizumabea cada 3 semanas, independentemente do status de PD-L1 (n=132).
A idade média dos pacientes era de 60 anos (variação, 20-84), e a maioria eram homens (83%). No geral, os participantes haviam recebido em média duas terapias anteriores, com 45% tendo recebido ≥ 3 linhas de terapia sistêmica. 57% dos pacientes tinham recebido anteriormente terapia com platina e cetuximabe. O performance status ECOG foi principalmente 1 (70%) e a maioria dos pacientes tinham doença M1 (88%).
Na data do cutoff (26 de abril de 2016), 4% dos pacientes tinha experimentado uma resposta completa e 14% tiveram uma resposta parcial. 60% dos pacientes experimentaram uma diminuição no tamanho da lesão alvo, e 65% dos respondedores permaneceram em terapia. A mediana de duração da resposta ainda não foi alcançada, com 71% das respostas com duração de 12 meses.
Em pacientes tratados previamente com um agente à base de platina (n=174), a taxa de resposta objetiva foi de 17% (95%IC, 12-23), com uma taxa de resposta completa de 5% nos dados apresentados na ASCO. Neste grupo, 53 pacientes receberam a dose de 10 mg/kg e 121 receberam a dose de 200 mg de pembrolizumabe. A mediana de duração de resposta ainda não havia sido alcançada e foi semelhante em ambas as doses.
Do total de 192 pacientes, aqueles com doença HPV-positiva tiveram uma taxa de resposta objetiva de 24%, enquanto naqueles com doença HPV-negativa a taxa de resposta foi de 16%. Houve 4 respostas completas em cada um dos grupos HPV. Em pacientes tratados previamente com cetuximabe e terapia à base de platina (n= 110), a taxa de resposta objetiva foi de 15% (95%IC, 9-23) e a taxa de resposta completa foi de 5%.
A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 2 meses com pembrolizumabe (95% CI, 1,9-2,1). A taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 25% e a taxa em 12 meses foi de 17%. A mediana de sobrevida global (SG) em pacientes avaliáveis foi de 8 meses (95%IC, 6-10), com SG em 6 meses de 58%. Aos 12 meses, 38% dos doentes permaneciam vivos.
Eventos adversos relacionados com o tratamento foram experimentados por 64% dos 192 pacientes inscritos. Eventos adversos de graus 3/4 ocorreram em 13% dos pacientes. No geral, 6% interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados. Os comuns foram fadiga (22%), hipotireoidismo (10%), rash (10%), prurido (8%), diminuição do apetite (8%), pirexia (6%), e náuseas (6%). Os eventos adversos de graus 3/4 incluíram aumento de ALT e AST, fadiga, diminuição do apetite, hiponatremia, pneumonite, edema facial, e hipotireoidismo.
Referência: Mehra R, Seiwert TY, Mahipal A, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC): Pooled analyses after long-term follow-up in KEYNOTE-012. J ClinOncol. 2016;34 (suppl; abstr 6012).
