A U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou zolbetuximabe (VyloyTM, Astellas), um anticorpo direcionado à claudina 18.2 (CLDN18.2), com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, para o tratamento de primeira linha de adultos com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JEG) localmente avançado, irressecável ou metastático, HER2-negativo cujos tumores são positivos para CLDN18.2, conforme determinado por um teste aprovado pela FDA. A decisão é baseada nos resultados dos estudos SPOTLIGHT e GLOW.
Nos ensaios clínicos SPOTLIGHT e GLOW, aproximadamente 38% dos pacientes examinados tinham tumores positivos para CLDN18.2. A positividade para CLDN18.2 é definida como ≥75% das células tumorais que demonstram coloração imuno-histoquímica moderada a forte para CLDN18 membranosa, conforme determinado pelo ensaio VENTANA® CLDN18 (43-14A) RxDx, também aprovado pela FDA.
A aprovação é baseada nos resultados dos ensaios clínicos de Fase 3, randomizados (1:1), duplo-cegos e multicêntricos SPOTLIGHT (NCT03504397) e GLOW (NCT03653507). Os estudos incluíram pacientes com adenocarcinoma gástrico ou JEG HER2-negativo avançado não ressecável ou metastático positivo para CLDN18.2. O principal endpoint em ambos os ensaios foi a sobrevida livre de progressão (SLP), conforme avaliada pelo RECIST v1.1 por um comitê de revisão independente. A sobrevida global (SG) foi um desfecho de eficácia adicional.
No SPOTLIGHT, 565 pacientes foram randomizados para receber zolbetuximabe com mFOLFOX6 (um regime de quimioterapia de combinação que inclui oxaliplatina, leucovorina e fluorouracil) ou placebo com mFOLFOX6. A SLP mediana foi de 10,6 meses (IC de 95%: 8,9, 12,5) no braço zolbetuximabe/quimioterapia e 8,7 meses (IC de 95%: 8,2, 10,3) no braço placebo/quimioterapia (razão de risco [HR] 0,751 [IC de 95%: 0,598, 0,942]; valor de p unilateral = 0,0066). A mediana de SG foi de 18,2 meses (IC de 95%: 16,4, 22,9) e 15,5 meses (IC de 95%: 13,5, 16,5), respectivamente, (HR 0,750 [IC de 95%: 0,601, 0,936]; valor de p unilateral = 0,0053).
No GLOW, 507 pacientes foram randomizados para receber zolbetuximabe com CAPOX (um regime de quimioterapia de combinação que inclui capecitabina e oxaliplatina) ou placebo com CAPOX. A SLP mediana foi de 8,2 meses (IC de 95%: 7,5, 8,8) no braço zolbetuximab-clzb/quimioterapia e 6,8 meses (IC de 95%: 6,1, 8,1) no braço placebo/quimioterapia (razão de risco [HR] 0,687 [IC de 95%: 0,544, 0,866]; valor de p unilateral = 0,0007). A SG mediana foi de 14,4 meses (IC de 95%: 12,3, 16,5) e 12,2 meses (IC de 95%: 10,3, 13,7), respectivamente (HR 0,771 [IC de 95%: 0,615, 0,965]; valor de p unilateral = 0,0118).
As reações adversas graves mais comuns no SPOTLIGHT (≥2%) foram vômitos, náuseas, neutropenia, neutropenia febril, diarreia, obstrução intestinal, pirexia, pneumonia, insuficiência respiratória, embolia pulmonar, diminuição do apetite e sepse. No GLOW, as reações adversas mais comuns (≥2%) foram vômitos, náuseas, diminuição do apetite, diminuição da contagem de plaquetas, hemorragia gastrointestinal superior, diarreia, pneumonia, embolia pulmonar e pirexia.
A dosagem recomendada de zolbetuximabe com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina é: Primeira dose: 800 mg/m2 por via intravenosa; e dosagens subsequentes - 600 mg/m2 por via intravenosa a cada 3 semanas, ou 400 mg/m2 por via intravenosa a cada 2 semanas.
