A edição de agosto do Annals of Oncology traz as recomendações da ESMO para diagnóstico, manejo e seguimento de toxicidades relacionadas à imunoterapia1. A tendência aponta para um número crescente de pacientes expostos a esses tratamentos, o que evidencia a importância clínica de conhecer e manejar as toxicidades imuno-relacionadas.
Respostas duráveis e taxas significativas de controle da doença foram descritas em mais de 20 tipos de câncer avançados/metastáticos tratados com modernos inibidores de checkpoint imune, como o anti-CTLA-4 e agentes anti-PD-1 e anti-PD-L1. No entanto, toxicidade importantes também estão presentes. A diretriz europeia esclarece que a incidência de toxicidades com inibidores de checkpoint imunológico varia e as reações podem ser divididas em reações de infusão e eventos adversos relacionados à imunidade (irAEs) ou, ainda, eventos adversos de interesse especial, sendo estes o objeto das recomendações publicadas pela ESMO.
Anti-CTLA4
Os casos de toxicidade grau 1 e 2 associados ao anti-CTLA4 ipilimumabe ocorrem em 60-85% dos pacientes na dose de 3 mg/kg, mas entre 10% e 27% dos pacientes desenvolveram toxicidades de grau 3 a 4 e 2,1% de óbitos relacionados ao ipilimumabe foram relatados no primeiro estudo clínico de fase III2. O início dessas toxicidades varia, mas geralmente começa de 8 a 12 semanas após o tratamento, sendo as toxicidades dermatológicas as primeiras a se desenvolver. No entanto, toxicidades tardias também podem ocorrer. Evidências mostram que essas toxicidades são dose-dependentes, uma vez que não foram avaliadas reações de grau 3 a 4 na dose de 3 mg/kg de ipilimumabe, mas as toxicidades aumentaram para 30% na dose de 10 mg/kg. No cenário adjuvante com ipilimumabe a 10 mg/kg seguido de uma dose de manutenção, a taxa registrada de reações imuno-relacionadas de grau 3 a 4 foi de 41,6% e de grau 5 foi de 1,1%.
Anti PD-1/Anti PD-L1
O evento adverso mais frequentemente relatado com anti-PD-1 / PD-L1 é a fadiga. A incidência de fadiga varia de 16% a 37% para anti-PD-1 e de 12% a 24% para anti-PD-L13. Somente em uma minoria de pacientes a fadiga pode ser atribuída ao hipotireoidismo.
A presença de toxicidades de alto grau é menos comum com o uso de anti-PD-1 (nivolumabe ou pembrolizumabe) do que com o uso do inibidor de CTLA4 ipilimumabe.
Com o uso de nivolumabe, eventos adversos relacionados ao tratamento foram documentados em 74% a 85% dos pacientes, sendo 12% -20% de grau 3 e 4 em pacientes com melanoma metastático; 58% e 7%, respectivamente, em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado, escamoso, refratário a cisplatina; 69% e 10%, respectivamente, para CPNPC não escamoso metastático refratário a cisplatina e 79% e 19%, respectivamente, para tumores metastáticos de células renais refratários ao tratamento com inibidor de tirosina-quinase.
Esquemas de combinação
A imunoterapia combinada só foi aprovada para pacientes com melanoma metastático. Os eventos adversos relacionados ao tratamento foram observados em 95% dos pacientes. Em 55% dos casos, esses eventos foram de grau 3 ou superior. O início das toxicidades de grau 3 a 4 pode se desenvolver mais cedo na terapia combinada, assim como pode se manifestar após um longo período de tempo.
O papel da biópsia de tecido no diagnóstico de toxicidade relacionada à imunoterapia não é estabelecido. Algumas recomendações sugerem biópsia de tecido quando houver toxicidades de grau superior (3 e 4) [pele, gastrointestinal, fígado, rim, pulmão] onde há dúvida diagnóstica sobre a etiologia da complicação e o manejo tem o potencial de ser alterado pelo resultado da biópsia. Nesse caso, o patologista deve ser informado dos motivos do procedimento de biópsia.
Antes de iniciar o tratamento, a linha de condutas da ESMO preconiza que os pacientes devem ser avaliados quanto à suscetibilidade para desenvolver eventos adversos imunomediados. Isso consiste em levantar a história do paciente (e história familiar), condição física geral, doenças autoimunes, testes laboratoriais no baseline e exames radiológicos, principalmente tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdômen/pelve e, frequentemente, ressonância magnética cerebral.
As diretrizes europeias alertam que pacientes com história de doença auto-imune ou aqueles que estão sendo tratados para doença auto-imune correm o risco de piorar durante o tratamento com inibidores de checkpoint. Da mesma forma, pacientes que tiveram reações imuno-relacionadas com ipilimumabe correm o risco de desenvolver irAEs após o tratamento anti-PD-1 e vice-versa, como sugerem resultados de séries retrospectivas. As evidências disponíveis mostram maior taxa de toxicidades de grau 3 a 4 em pacientes tratados com ipilimumabe após anti-PD-1 (até 35%) e em parcela > 20% dos casos em pacientes com ipilimumabe seguido de anti-PD-1. No entanto, o tempo entre a última dose do primeiro fármaco e o início do segundo medicamento pode ser importante, considerando que ambos os anticorpos monoclonais têm ação prolongada (longa meia-vida).
Outro alerta da recomendação europeia diz respeito à transparência com os pacientes, que devem ser informados dos potenciais eventos adversos da imunoterapia antes do início do tratamento. Uma vez que irAEs se desenvolvam, é necessário tratamento rápido para evitar agravamento adicional. Em muitas dessas situações, a recomendação é descontinuar a imunoterapia. O uso de imunossupressores, de doses elevadas de corticosteróides e, às vezes, de antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNFa) é necessário para superar essas toxicidades, seguido de uma redução cuidadosa da imunossupressão. O tratamento a longo prazo (> 6 semanas) com drogas imunossupressoras ou uso de infliximabe aumenta a chance de infecções oportunistas.
Portanto, a profilaxia de pneumocistose deve ser considerada, prevê o guideline da ESMO.
Toxicidades cutâneas imuno-relacionadas
Diante de eventos adversos de pele, a primeira recomendação é excluir qualquer problema dermatológico de outra etiologia, como uma infecção ou uma condição relacionada a outra doença sistêmica. Em seguida, a gravidade da reação precisa ser avaliada por um exame cuidadoso da pele, incluindo as áreas da mucosa, além da uma apreciação do estado geral do paciente (febre, nódulos linfáticos aumentados, etc.) e, se necessário, um controle da contagem de células sanguíneas, testes de fígado e rim. Isso ajudará a eliminar a possibilidade de uma emergência dermatológica, como erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos como a dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica (TEN). Casos fatais já foram descritos com toxicidade cutânea em circunstâncias mais severas e nesses casos o tratamento com imunoterapia deve ser interrompido permanentemente, o paciente deve ser hospitalizado e o tratamento sintomático deve ser iniciado por dermatologista ou unidade especializada.
Para avaliar a gravidade da reação, a diretriz prevê a classificação da Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
Para as reações cutâneas de grau 1-2, o guideline recomenda continuar com os inibidores de checkpoint imune (pelo menos 1 semana) e iniciar tratamento com emolientes tópicos, anti-histamínicos no caso de prurido e/ou cremes de corticosteróides tópicos.
Para eventos adversos de pele de grau 3, a diretriz prevê interromper o uso de inibidores de checkpoint imune e iniciar tratamento com emolientes tópicos, anti-histamínicos e cremes de corticosteróides de alta resistência.
Para eventos cutâneos de grau 4, a recomendação é interromper o uso de inibidores de checkpoint imune e consultar o dermatologista. A diretriz também prevê a administração de corticosteroides i.v. [1-2 mg/kg (metil) prednisolona].
Endocrinopatias imunológicas
Os distúrbios da glândula tireoide são bastante frequentes em pacientes tratados com imunoterapias e sua incidência aumentou consideravelmente desde a introdução de inibidores de checkpoint imune. Tanto o hiper quanto o hipotireoidismo foram relatados, embora os distúrbios hipotireoideanos sejam mais comuns do que o hipertireoidismo. O último é frequentemente transitório e pode preceder o hipotireoidismo. Ainda assim, o guideline da ESMO afirma que pouco se sabe sobre a patogênese dos distúrbios da tireoide após terapia com inibidores de checkpoint imune.
No estudo Keynote-0014, uma coorte de 51 pacientes com CPNPC tratados com pembrolizumabe foi acompanhada prospectivamente para avaliação dos hormônios da tireóide (TSH, T3 e T4) e medição de anticorpos (Abs). A incidência de disfunção tireoideana com substituição do hormônio foi de 21% (em 80% desses pacientes foram detectados Abs anti-tireóide), em comparação com 8% de pacientes que não desenvolveram endocrinopatias. Disfunções da tireóide foram mais comuns após o tratamento com anti-PD-1 / PD-L1 ou esquemas de combinação. Com ipilimumab (3 mg/kg), a incidência foi entre 1% e 5%, mas uma maior incidência (até 10%) foi observada com doses mais elevadas de ipilimumabe (10 mg/kg).
A recomendação europeia observa que com a terapia anti-PD-1 (pembrolizumabe ou nivolumabe) ou anti-PD-L1 (atezolizumab), a taxa de disfunção da tireoide relatada varia de 5% a 10% (independentemente do tipo de tumor). Com esquemas de combinação (ipilimumab 3 mg / kg mais nivolumab 1 mg / kg), a frequência de distúrbios da tireoide aumenta para 20%. A base de evidências que apoia a diretriz da ESMO mostra que esses eventos são raramente superiores ao grau 2. Na maioria dos casos, a disfunção tireoideana é encontrada por exames de sangue de rotina (TSH e FT4), que segundo o guideline devem ser realizados antes de cada infusão ou pelo menos uma vez por mês (no caso de infusões semanais).
Gestão
Mesmo com hipotireoidismo subclínico, a substituição com hormônio da tireoide deve ser considerada no caso de fadiga ou outras queixas que poderiam ser atribuídas ao hipotireoidismo. Em pacientes sintomáticos, especialmente no caso do hipertireoidismo, o tratamento com beta-bloqueadores deve ser iniciado (propranolol ou atenolol). A diretriz observa que raramente são necessários carbimazol ou esteróides. Nesses casos, a ESMO preconiza que o tratamento com inibidores de checkpoint imune deve ser interrompido até a recuperação dos sintomas.
Toxicidade gastrointestinal com anti-CTLA4
Os pacientes com diarréia devem ser tratados com suplementos antidiarreicos, fluidos e eletrólitos, se necessário. Em quadros não severos, a terapia anti-CTLA4 pode ser continuada. Os doentes com diarreia persistente de grau 2 ou diarreia grave (diarreia de grau 3/4 ou diarreia de grau 1/2 com sintomas de alarme, conforme descrito acima) devem interromper o tratamento com anti-CTLA4 e receber corticosteróides sistêmicos (1-2 mg/kg por dia, i.v). Pacientes que têm uma resposta ao tratamento i.v. com corticosteróides dentro de 3-5 dias devem ser trocados para a forma oral, com diminuição de dose em 8 a 12 semanas. Os pacientes que não respondem aos corticosteróides dentro de 3-5 dias devem passar a receber infliximab, a menos que esteja contra-indicado. No geral, até dois terços dos pacientes não respondem a altas doses de esteroides i.v. ou têm uma recaída que requer aumento na dosagem de corticosteróide durante o curso do tratamento. Esses pacientes devem receber infliximab e uma dose única (5mg/kg) é geralmente suficiente, preconiza o guideline da ESMO. Alguns pacientes podem precisar de uma segunda dose de infliximab duas semanas após a primeira administração.
Estudo preliminar sugere que o anticorpo monoclonal vedolizumabe é uma alternativa ao infliximabe, mas novos estudos são necessários para confirmar a eficácia e a segurança de vedolizumabe em pacientes com enterocolite induzida por ipilimumabe.
Recentemente, uma colite possivelmente devido à reativação do citomegalovirus foi relatada em paciente tratado com CTLA4. São necessários mais estudos para determinar se o CMV desempenha papel significativo nessa configuração.
Alguns pacientes desenvolvem uma perfuração colônica, com ou sem abcesso intra-abdominal, no início ou durante o tratamento. Nessas situações, as diretrizes da ESMO recomendam a colectomia de emergência. “Recomendamos a colectomia com ileostomia e sigmoidostomia porque as lesões colônicas são geralmente extensas e a ressecção colônica segmentar é geralmente seguida por uma inflamação grave do cólon restante na fase pós-operatória”, preconiza o guideline.
As diretrizes publicadas no Annals of Oncology compreendem, ainda, manejo da toxicidade renal, hepática e hematológica, além de dados e recomendações sobre pneumonite, toxicidade cardíaca e toxicidades reumatológicas associadas ao uso de inibidores de checkpoint imune. Um tópico exclusivo é dedicado à toxicidade neurológica e a outros temas de interesse, como hipofisite, diabetes tipo1 e toxicidade ocular.
Leia mais: Grupo brasileiro assina diretrizes para manejo de toxicidades imunomediadas
Referências:
1 - J. B. A. G. Haanen et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, Volume 28, Issue suppl_4, 1 July 2017, Pages iv119–iv142, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx225
2 - Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711– 723
3 - Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015; 26: 2375–2391
4 - Pembrolizumab for the Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer
