Estudo liderado por pesquisadores do MD Anderson Cancer Center demonstrou que pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático não escamoso com mutações específicas nos genes supressores de tumor STK11 e/ou KEAP1 podem se beneficiar da adição do anti-CTLA-4 tremelimumabe a uma combinação de durvalumabe mais quimioterapia para superar a resistência ao tratamento comum nesta população de pacientes. "Os dados deste estudo acadêmico multi-institucional reforçam a importância da avaliação genômica no manejo de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas", avalia Haniel Araujo (foto), coautor do trabalho publicado na Nature. Além de Araújo, o estudo contou com a participação dos pesquisadores brasileiros Marcelo Negrão e Álvaro Guimarães Paula.
Para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPCNP) avançado, o duplo bloqueio do checkpoint imunológico com inibidores de CTLA4 e inibidores de PD-1 ou PD-L1 está associado a maiores taxas de atividade antitumoral e toxicidades relacionadas ao sistema imunológico quando comparado ao tratamento apenas com inibidores de PD-(L)1. No entanto, atualmente não existem biomarcadores validados para identificar quais pacientes se beneficiarão da inibição dupla do checkpoint imunológico.
Alterações de STK11 e KEAP1 são comuns em pacientes com CPCNP e estão ligadas a resultados clínicos ruins com tratamentos de primeira linha padrão de atendimento atuais.
Nesse estudo, os pesquisadores demonstraram que pacientes com CPCNP que têm mutações nos genes supressores de tumor STK11 e/ou KEAP1 obtiveram benefício clínico do ICB duplo com o inibidor de PD-L1 durvalumabe e o inibidor de CTLA4 tremelimumabe, mas não de durvalumabe isolado.
Adicionar tremelimumabe a durvalumabe e quimioterapia resultou em maiores taxas de resposta global (42,9%) em relação aos pacientes que receberam durvalumabe mais quimioterapia (30,2%) ou quimioterapia isolada (28%). "Este estudo fornece a evidência mais forte até o momento de que pacientes com CPCNP com mutação de STK11 e/ou KEAP1 podem se beneficiar seletivamente da inibição dupla de checkpoint imune", destacaram os autores.
O estudo combina análises de coortes clínicas, amostras de pacientes, modelos de laboratório e dados do ensaio clínico de Fase 3 POSEIDON. Observações iniciais em uma coorte clínica de 871 pacientes com CPNPC demonstraram que pacientes com alterações em STK11 e/ou KEAP1 tiveram resultados piores com quimioterapia associada à inibição de PD-1.
Os autores avaliaram as características imunológicas e genéticas de 8.592 tumores de CPCNP não escamoso. Eles descobriram que mutações nos genes STK11 e KEAP1 estavam ligadas a um microambiente tumoral menos favorável, caracterizado por uma preponderância de células mieloides supressivas e a depleção de células T citotóxicas CD8+, mas relativa preservação de subgrupos efetores CD4+.
Com base nessas observações, foi levantada a hipótese de que inibidores de checkpoint duplos, visando CTLA-4 além de PD-1 ou PD-L1, poderiam melhorar os resultados. Em uma análise de 1.013 pacientes do estudo POSEIDON, os pesquisadores confirmaram que tremelimumabe mais durvalumabe e quimioterapia melhoraram as taxas de respostas, sobrevida livre de progressão e sobrevida global.
Para expandir as descobertas, foram avaliados os efeitos da inibição de checkpoint imune simples e duplo no microambiente tumoral em vários modelos pré-clínicos de CPCNP com mutação STK11 e/ou KEAP1. Comparado com a inibição de PD-1 isolada, o bloqueio de checkpoint duplo melhorou fortemente o microambiente tumoral ao aumentar a presença de células imunes específicas que aumentam a resposta antitumoral, fornecendo um possível mecanismo que pode explicar os benefícios observados.
"Apesar da resistência aos inibidores de PD-(L)1, esse subgrupo de pacientes com mutações em STK11 e/ou KEAP1 pode se beneficiar significativamente com a adição de um inibidor de CTLA-4 ao regime de tratamento. Novas terapias-alvo direcionadas a essas mutações estão sendo investigadas; no entanto, este estudo oferece um racional biológico e dados clínicos que orientam a escolha do melhor tratamento possível com o arsenal terapêutico atualmente disponível, favorecendo o uso de estratégias já aprovadas por agências reguladoras que envolvem o duplo bloqueio imunológico com inibidores de PD-(L)1 e anti-CTLA-4 para esse subgrupo de pacientes", conclui Araújo.
O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health/National Cancer Institute, entre outros.
Referência:
Skoulidis, F., Araujo, H.A., Do, M.T. et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07943-7
