Estudo brasileiro publicado no Journal of Clinical Oncology (JCO) avaliou os efeitos da imunoterapia com o OncoTherad associada ao Plasma Rico em Plaquetas na regulação do sistema RANK/RANKL e células T regulatórias no microambiente tumoral do câncer de bexiga não-músculo invasivo induzido quimicamente em camundongos. A bióloga Bianca Ribeiro de Souza Sasaki (foto), do Laboratório de Carcinogênese Urogenital e Imunoterapia da UNICAMP, é a primeira autora do trabalho, selecionado para a seção de pôster do ASCO GU 2021. Wagner Fávaro, anatomista e pesquisador em oncologia e nanomedicina, é o autor sênior do trabalho.
A atividade do receptor ativador do fator nuclear kβ RANK e seu ligante RANKL em células cancerosas foi correlacionada com a progressão tumoral e mau prognóstico em tumores sólidos, incluindo o câncer de bexiga. As células T regulatórias (Tregs), frequentemente identificadas pelo biomarcador FOXP3, suprimem a resposta antitumoral e permitem a tolerância imunológica por meio da supressão das células T citotóxicas.
Desenvolvido pela Universidade de Campinas (UNICAMP), o imunomodulador OncoTherad é um nanocomplexo de fosfato inorgânico associado à uma proteína glicosídica com efeitos antitumorais. Relatórios anteriores demonstraram também ativação imunológica e efeitos antitumorais do Plasma Rico em Plaquetas (PRP).
Métodos e resultados
42 camundongos C57BL/6J foram divididos nos grupos: Controle; Câncer (carcinógeno N-etil-N-nitrosoureia, 50 mg/ml); PRP (0,1 ml); OncoTherad (20 mg/ml); OncoTherad + PRP 10 mg/ml e OncoTherad + PRP 20 mg/ml. As doses intravesicais (0,1 ml) foram instiladas uma vez por semana durante 6 semanas consecutivas após a indução. Os resultados das análises imuno-histoquímicas foram avaliados de duas maneiras: imunorreatividade total (porcentagem de células positivas aos antígenos) e intensidade da imunorreação.
Após a indução de câncer de bexiga não-músculo invasivo, todos os camundongos do grupo câncer apresentaram carcinoma in situ plano (pTis), e tanto as porcentagens de células positivas RANK, RANKL e FOXP3, como a intensidade da imunorreação para esses antígenos foram significativamente maiores em comparação com os animais saudáveis. Além de assegurar esse modelo de câncer de bexiga não-músculo invasivo, esses resultados indicaram o envolvimento da via RANK/RANKL na carcinogênese urotelial e a presença de Tregs em um microambiente tumoral imunologicamente suprimido.
Os camundongos tratados com PRP mostraram uma taxa de 28,6% de inibição da progressão tumoral (IPT) e exibiram carcinoma urotelial papilífero (pTa) e pTis. Nesse grupo, a intensidade da imunorreação para RANKL e FOXP3 foi mais fraca quando comparada ao grupo Câncer.
“O PRP apresentou efeitos imunomoduladores, reduzindo as Tregs que são fontes de RANKL. A imunoterapia com OncoTherad levou a um IPT de 85,7%, e a hiperplasia plana benigna foi o diagnóstico mais frequente”, destacam os autores.
O OncoTherad reduziu as imunorreatividades totais de RANK e RANKL e diminuiu a intensidade da imunomarcação de RANKL em comparação com o grupo Câncer. No grupo OncoTherad + PRP 10 mg/ml ou 20 mg/ml, o IPT foi de 71,4%, com predomínio de lesões não malignas como a hiperplasia plana, neoplasia intraurotelial de baixo grau e atipia reativa. Os tratamentos com o OncoTherad, associado ou não ao PRP, diminuíram a porcentagem de células FOXP3+ e reduziram a intensidade da imunorreação para FOXP3 em comparação com os grupos Câncer e PRP.
“A inibição tumoral obtida com OncoTherad associado ao PRP pode ser relacionada à alteração do perfil imunológico do microambiente tumoral através da diminuição da expressão de RANK / RANKL e Tregs, resultando em uma resposta imune eficaz contra o tumor”, concluíram os autores.
Referência: Modulation of the RANK/RANKL/OPG system and FOXP3+ regulatory T cells in the tumor microenvironment of noninvasive bladder cancer after intravesical oncotherad immunotherapy associated with platelet-rich plasma. - Bianca Ribeiro de Souza Sasaki, Ianny Brum Reis, Gabriela Oliveira, Nelson Duran, Wagner José Fávaro - DOI: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.462 Journal of Clinical Oncology 39, no. 6_suppl (February 20, 2021) 462-462. - Published online March 02, 2021.
