O National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) publicou novas diretrizes de tratamento para um grupo de cânceres raros que afetam as mulheres durante a gravidez1. A neoplasia trofoblástica gestacional (NTG), forma maligna da doença trofoblástica gestacional (DTG), se desenvolve a partir das células que normalmente formam a placenta. Os membros da Associação Brasileira de Doença Trofoblástica Gestacional (ABDTG), responsáveis pela elaboração do Consenso Brasileiro para tratamento da doença, publicado na edição de maio/junho do Journal of Reproductive Medicine2, comentam as diretrizes.
A neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) compreende tumores malignos oriundos do trofoblasto provenientes, na grande maioria das vezes, de gestações molares e mais raramente de gestações a termo, abortamentos e gravidez ectópica. As gestações molares incluem a mola hidatiforme completa (MC) e mola hidatiforme parcial (MP). Ao conjunto formado pela NTG e pelas gestações molares denominamos doença trofoblástica gestacional (DTG)3.
No Brasil, a incidência da mola hidatiforme é de 1/200 a 1/400 gestações, maior que a registrada em países ocidentais onde é de 1/1000 gestações. A literatura registra que, sendo doença pouco comum, o tratamento da DTG tem mostrado melhor resultado em centros de referência3,4.
A mola hidatiforme completa (MC) resulta da fecundação de um óvulo vazio, que perdeu seu núcleo, por um espermatozoide que sofre duplicação (diploidia diandrica monospérmica) ou por dois espermatozoides (diploidia diandrica dispérmica). Em decorrência dessa alteração na MC não há desenvolvimento do concepto. A mola hidatiforme parcial (MP) resulta da fecundação de um óvulo por espermatozoide que se duplica ou por dois espermatozoides, tendo cariótipo triplóide (triploidia diandrica) havendo presença de feto que é inviável3.
Ambas, MC e MP, abaixo de 11 semanas de gravidez se confundem clínica e ultrassonograficamente com abortamentos inevitáveis ou gestações não evolutivas. A diferenciação entre abortamento e mola hidatiforme, feita por exame anatomo-patológico, é de suma importância, haja visto que 20% das MC e até 5% das molas parciais evoluem para NTG3.
O tratamento da mola hidatiforme se faz por esvaziamento uterino por meio de aspiração manual ou elétrica. Recente trabalho brasileiro mostrou que a aspiração manual com cânulas Karmann foi tão eficiente quanto a elétrica, dispensando o uso da cureta cortante após a aspiração, e teve a vantagem de causar menor taxa de sinéquia uterina5. A quimioterapia profilática nos casos de mola hidatiforme com alto risco para malignização, no momento do esvaziamento uterino, embora possa representar benefício para algumas mulheres, expõe pacientes que nunca desenvolveriam NTG aos riscos dos efeitos tóxicos colaterais do quimioterápico. Assim como a maioria dos pesquisadores em DTG, não recomendamos a quimioterapia profilática3, diferentemente do que propôs a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) no novo guideline publicado nesta semana.
Diagnóstico e estadiamento
Para diagnóstico de NTG pós-molar é fundamental a medida semanal seriada do hCG associada à efetiva contracepção hormonal, que não aumenta o risco de malignização e deve ser iniciada imediatamente após o esvaziamento molar6. Após 3 exames semanais normais (abaixo de 5 mUI/mL) realiza-se mais 6 exames mensais para considerar que a paciente teve remissão espontânea da mola hidatiforme, sendo liberada para nova gestação.
A NCCN propôs duas medidas de hCG com intervalo trimestral após o primeiro valor normal. Mesmo considerando pequena a possibilidade de malignização da mola hidatiforme após o primeiro exame de hCG normal, o intervalo de três meses possibilitará avanço da doença, se ela ocorrer. Dessa forma, a ABDTG, seguindo a European Medical Society for Oncology (ESMO), preconiza o controle mensal por 6 meses após o primeiro exame de hCG normal.
O diagnóstico de NTG é firmado se presente uma das seguintes condições: se em 3 medidas consecutivas houver elevação em duas; se em 4 medidas consecutivas houver estabilização em 3; se após 6 meses do esvaziamento molar o hCG ainda estiver positivo; e diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma.
A NTG é classificada segundo o estadiamento FIGO (I, II, III e IV) associado ao escore de risco da FIGO/OMS em NTG de baixo risco (estadiamento I a III, escore até 6) e alto risco (estadiamento IV, escore maior ou igual a 7) para resistência à monoquimioterapia7,8. A presença e contagem de metástases pulmonares na NTG pós-molar deve ser considerada pela radiografia de tórax. Se a radiografia de tórax é normal, podemos dispensar outros exames de imagem. Se houver imagem maior que 1 cm sugestiva de metástase à radiografia de tórax, ou dúvida, recomendamos a tomografia de tórax. Confirmando-se metástase pulmonar maior que 1 cm, solicitaremos ressonância magnética cerebral. Vale ressaltar que a contagem das metástases pulmonares pela tomografia de tórax poderá superestimar, inadvertidamente, o escore de risco da paciente, levando-a à exposição excessiva e desnecessária a tratamento quimioterápico mais agressivo. Portanto, seguindo a ESMO e diferentemente do proposto pela NCCN, não recomendamos a tomografia de tórax como exame de estadiamento da NTG pós-molar. Tomografias de tórax e abdome, ressonâncias magnéticas de pelve e SNC deverão ser realizadas em pacientes com NTG proveniente de gestação não molar.
Tratamento
Quanto aos esquemas quimioterápicos para tratamento de NTG de baixo risco concordamos completamente com a recomendação da NCCN de não utilizar os esquemas de metotrexate 30 a 50 mg/m2 IM semanalmente ou metotrexate 300 mg/m2 IV em 12 horas, pois estes esquemas são pouco efetivos.
Para o tratamento da NTG de baixo risco recomendamos o esquema de metotrexate 1 mg/kg/peso IM dias 1, 3, 5 e 7 e ácido folínico 15 mg VO dias 2, 4, 6 e 8, a cada 14 dias, ou actinomicina D 1,25 mg/m2 IV a cada 14 dias7,8. Lembramos que no esquema de MTX + AF, uma das doses de MTX ocorrerá sempre em um dia do final de semana, e seu eventual atraso poderá interferir na ocorrência de resistência à droga.
Por fim, ressaltamos que a quimioterapia é a primeira escolha para tratamento da NTG e não há indicação de histerectomia total abdominal, mesmo em pacientes de alto risco, excetuando-se os casos de perfuração uterina pelo tumor. Portanto, o tratamento da NTG é curativo e preserva a fertilidade da paciente. Quando a paciente não deseja preservar a fertilidade, estudo recente do grupo francês de DTG9 mostrou que pacientes com NTG de baixo risco não metastática e escore de risco 5 ou 6, submetidas à histerectomia como tratamento primário, necessitaram de quimioterapia adjuvante em 38% dos casos, sugerindo que a cirurgia não trouxe benefício para este grupo de pacientes. Portanto, mesmo em pacientes com prole constituída, a indicação de histerectomia deve ser cuidadosamente avaliada.
Sobre a Associação Brasileira de Doença Trofoblástica Gestacional
Fundada em 2014 por pesquisadores brasileiros da DTG, a Associação Brasileira de Doença Trofoblástica Gestacional (ABDTG) é responsável pelo consenso brasileiro sobre o tratamento da doença2. A associação atua em rede e proporciona assistência coordenada e descentralizada, de modo a alcançar todas as regiões do país, através de Centros de Referência distribuídos pelo território nacional10. A ABDTG mantém uma página no Facebook que auxilia pacientes com DTG a alcançarem o centro de referência mais próximo de sua residência. Pesquisa realizada através de questionário nesta página mostrou que pacientes tratadas em centros de referência recebem mais informações sobre a doença e seu tratamento em comparação com aquelas pacientes tratadas em outros locais4.
Referências:
1 – Guideline NCCN - https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gtn.pdf
2 - Braga, Antonio & de Souza, P.O. & dos Santos Esteves, A.P.V. & Padrón, L & Uberti, E & Viggiano, M & Sun, S.Y. & Maestá, Izildinha & Elias, Kevin & Horowitz, Neil & Berkowitz, R & Grillo, B & Botogoski, S.R. & Madi, Jose & Cardoso, R.B. & Costa, F.R.P. & Filho, A.C. & Filho, H.Z.B. & Osanan, G.C. & Leal, E.A.S.. (2018). Brazilian network for gestational trophoblastic disease study group consensus on management of gestational trophoblastic disease. Journal of Reproductive Medicine. 63. 261-270.
3 - Diagnosis, classification and treatment of gestational trophoblastic neoplasia. - Rev Bras Ginecol Obstet. 2015 Jan;37(1):42-51. - Biscaro A1, Braga A2, Berkowitz RS3.
4 - Experience with the use of a virtual social network on Facebook for Brazilian patients with gestational trophoblastic disease - a netnography study. - J Med Internet Res. 2018 Apr 26. doi: 10.2196/10897. [Epub ahead of print) - Diniz MV, Sun SY, Novoa CG, Viggiano MGC, Signorini Filho RC, Pimenta BSO, Elias KM, Horowitz NS, Braga A, Berkowitz RS.
5. Manual Compared With Electric Vacuum Aspiration for Treatment of Molar Pregnancy. - Obstet Gynecol. 2018 Apr;131(4):652-659. - Padrón L1, Rezende Filho J, Amim Junior J, Sun SY, Charry RC, Maestá I, Elias KM, Horowitz N, Braga A, Berkowitz RS.
6 - Does hormonal contraception during molar pregnancy follow-up influence the risk and clinical aggressiveness of gestational trophoblastic neoplasia after controlling for risk factors? - Gynecol Oncol. 2017 Nov;147(2):364-370. - Dantas PRS1, Maestá I2, Filho JR3, Junior JA3, Elias KM4, Howoritz N4, Braga A5, Berkowitz RS4.
7 - Treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia comparing biweekly eight-day Methotrexate with folinic acid versus bolus-dose Actinomycin-D, among Brazilian women. - Rev Bras Ginecol Obstet. 2015 Jun;37(6):258-65 - Uberti EM1, Fajardo Mdo C1, da Cunha AG2, Frota SS3, Braga A4, Ayub AC2.
8 - Challenges of the treatment of patients with gestational trophoblastic disease. - Maestá I, Braga A. - Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 Apr;34(4):143-6.
9 - P.-A. Bolze, et al., First-line hysterectomy for women with low-risk non-metastatic gestational trophoblastic neoplasia - no longer wishing to conceive, Gynecol Oncol (2018), https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.05.030
10 - Centralized Coordination of Decentralized Assistance for Patients with Gestational Trophoblastic Disease in Brazil: A Viable Strategy for Developing Countries.
J Reprod Med. 2016 May-Jun;61(5-6):224-9. - Braga A, Burlá M, Freitas F, Uberti E, Viggiano M, Sun SY, Maestá I, Elias KM, Berkowitz RS; Brazilian Network for Gestational Trophoblastic Disease Study Group.
