Publicado em acesso aberto no Lancet Gastroenterology & Hepatology, o ensaio randomizado de Fase 3 Neo-AEGIS comparou a terapia trimodal (radioterapia pré-operatória com carboplatina mais paclitaxel [regime CROSS]) com regimes de quimioterapia perioperatória MAGIC modificado (epirrubicina + cisplatina ou oxaliplatina + fluorouracil ou capecitabina) antes de 2018; e FLOT (fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina e docetaxel - após 2018) em pacientes com adenocarcinoma do esôfago e da junção esofagogástrica. “O fato de os dois braços do estudo terem utilizado regimes que hoje são considerados subótimos limita a validade de suas conclusões e faz com que seus resultados não levem a uma mudança de conduta”, avalia o oncologista Duilio Rocha Filho (foto).
O Neo-AEGIS (CTRIAL-IE 10-14) foi um ensaio clínico aberto, randomizado, de Fase 3, realizado em 24 centros na Europa. Pacientes com 18 anos ou mais com adenocarcinoma do esôfago e junção esofagogástrica M0, estágio T2–3, estágio nodal N0–3 foram randomizados para quimioterapia perioperatória (três ciclos pré-operatórios e três ciclos pós-operatórios de 3 semanas de administração intravenosa de 50 mg/m2 de epirrubicina no dia 1 mais cisplatina intravenosa 60 mg/m2 ou oxaliplatina intravenosa 130 mg/m2 no dia 1 mais infusão contínua de 200 mg/m2 de fluorouracil diariamente ou capecitabina oral 625 mg/m2 duas vezes ao dia até 2018; ou quatro ciclos pré-operatórios e pós-operatórios de 2 semanas de fluorouracil 2.600 mg/m2, oxaliplatina 85 mg/m2, leucovorina 200 mg/m2 e docetaxel 50 mg/m2 por via intravenosa no dia 1 como uma opção a partir de 2018) ou terapia trimodal (41,4 Gy em 23 frações nos dias 1 a 5, 8 a 12, 15 a 19, 22 a 26 e 29 a 31 com área intravenosa sob a curva 2 mg/mL por min carboplatina mais 50 mg/m2 intravenoso de paclitaxel nos dias 1, 8, 15 , 22 e 29).
O endpoint primário foi a sobrevida global avaliada em todos os pacientes randomizados que receberam pelo menos uma dose de qualquer medicamento do estudo, por intenção de tratar. Os desfechos secundários foram sobrevida livre de doença, local de falha do tratamento, complicações operatórias, toxicidade, resposta patológica (completa [ypT0N0] e maior [regressão tumoral grau 1 e 2]), ressecção sem margem (R0) e qualidade de vida relacionada à saúde.
Os dados de toxicidade e segurança foram analisados na população de segurança, definida como pacientes que tomaram pelo menos uma dose do medicamento em estudo, de acordo com o tratamento efetivamente recebido. O cálculo inicial do poder baseou-se na superioridade da terapia trimodal (n=366 pacientes); foi ajustado após o FLOT se tornar uma opção para um desenho de não inferioridade com margem de 5% para quimioterapia perioperatória (n=540).
Resultados
Entre 24 de janeiro de 2013 e 23 de dezembro de 2020, 377 pacientes foram randomizados, dos quais 362 foram incluídos na população com intenção de tratar (327 [90%] homens e 360 [99%] brancos): 184 no grupo de quimioterapia perioperatória e 178 no grupo de terapia trimodal. O ensaio foi encerrado prematuramente em dezembro de 2020, após a segunda análise provisória de futilidade (143 mortes), com base em métricas de sobrevida semelhantes e no impacto da pandemia de COVID-19.
Em um acompanhamento médio de 38,8 meses (IQR 16,3–55,1), a mediana de sobrevida global foi de 48,0 meses (95% CI 33,6–64,8) no grupo de quimioterapia perioperatória e 49,2 meses (34,8–74,4) no grupo de terapia trimodal (sobrevida global em 3 anos 55% [95% CI 47–62] vs 57% [49–64]; hazard ratio 1,03 [95% CI 0·77–1·38]; log-rank p=0·82). A mediana de sobrevida livre de doença foi de 32,4 meses (95% CI 22,8–64,8) no grupo de quimioterapia perioperatória e 24,0 meses (18,0–40,8) no grupo de terapia trimodal [hazard ratio 0·89 [95% CI 0,68–1,17]; log-rank p=0·41).
O padrão de recorrência, locorregional ou sistêmica, não foi significativamente diferente (odds ratio 1,35 [95% CI 0,63–2,91], p=0,44). Resposta patológica completa (odds ratio 0,33 [95% CI 0,14–0,81], p=0,012), resposta patológica maior (0,21 [0,12–0,38], p<0· 0,0001) e as taxas de R0 (0,21 [0,08–0,53], p=0,0003) favoreceram a terapia trimodal.
O evento adverso de grau 3-4 mais comum foi neutropenia (49 [27%] de 183 pacientes no grupo de quimioterapia perioperatória vs 11 [6%] de 178 pacientes no grupo de terapia trimodal), seguido por diarreia (20 [11%] vs nenhum) e embolia pulmonar (10 [5%] vs 9 [5%]).
Um (1%) paciente do grupo de quimioterapia perioperatória e três (2%) pacientes do grupo de terapia trimodal morreram devido a eventos adversos graves, dois (um em cada grupo) deles possivelmente relacionados ao tratamento. Não foram observadas diferenças na mortalidade operatória (cinco [3%] mortes no grupo de quimioterapia perioperatória versus quatro [2%] no grupo de terapia trimodal), morbidade grave ou no estado de saúde global em 1 e 3 anos.
“Embora incompleto, o Neo-AEGIS fornece o maior conjunto de dados randomizados abrangentes para pacientes com adenocarcinoma do esôfago e junção esofagogástrica tratados com quimioterapia perioperatória (predominantemente o regime MAGIC modificado) e terapia trimodal CROSS, e relata sobrevida semelhante em 3 anos, sem diferenças importantes nos resultados operatórios e de qualidade de vida relacionada à saúde. Sugerimos que estes dados apoiam o equilíbrio clínico contínuo”, concluíram os autores.
O estudo foi financiado pelo Health Research Board, Cancer Research UK, Irish Cancer Society, Oesophageal Cancer Fund, e French National Cancer Institute, e está registrado em ClinicalTrials.Gov, NCT01726452.
Resultados não levem a uma mudança de conduta
Por Duilio Rocha Filho, chefe do Serviço de Oncologia Clínica do Hospital Universitário Walter Cantídio (UFC-CE)
O tratamento multimodal é a estratégia padrão no manejo do adenocarcinoma de junção esofagogástrica localmente avançado. Tanto quimiorradiação pré-operatória, como avaliado no estudo clínico CROSS, quanto quimioterapia perioperatória, abordada nos estudos MAGIC e FLOT4-AIO, mostraram ser superiores à cirurgia exclusiva e foram incorporadas às diretrizes de tratamento da doença.
Diante das diferentes opções, a definição do melhor tratamento pré-operatório tem sido motivo de longo debate. Quimiorradiação pré-operatória é comumente favorecida nos pacientes com lesões mais altas (Siewert I), com maior risco de ressecção com margens comprometidas ou com algum grau de fragilidade. Por outro lado, costuma-se optar pela quimioterapia perioperatória exclusiva, preferencialmente com o regime FLOT, em doentes com neoplasia mais distal (Siewert III), maior risco sistêmico ou naqueles nos quais se antevê a necessidade de anastomose em área a ser irradiada. Todavia, a carência de estudos que comparam diretamente as duas estratégias limita conclusões definitivas.
O ensaio clínico Neo-AEGIS foi concebido para comparar essas duas opções de tratamento. O estudo concluiu não haver diferença de sobrevida global entre quimioterapia perioperatória e quimiorradiação neoadjuvante. Adicionalmente, não observou diferença em morbidade cirúrgica ou no padrão de recidiva entre os braços. Conforme previsto, dados de resposta local, como resposta patológica completa, e de toxicidade aguda favoreceram o braço que incorporou radioterapia. Por outro lado, a deterioração da qualidade de vida foi maior nos pacientes tratados com quimiorradiação.
As limitações do estudo Neo-AEGIS precisam ser reconhecidas. O estudo passou por uma mudança de endpoint primário ao longo do recrutamento e foi descontinuado precocemente por futilidade. Em particular, apenas 15% dos pacientes submetidos à quimioterapia perioperatória receberam o regime FLOT; os demais foram submetidos a uma variação do regime MAGIC. Em outras palavras, o ensaio Neo-AEGIS comparou, em grande parte, quimiorradiação neoadjuvante com um esquema ultrapassado de quimioterapia perioperatória.
Além disso, pacientes com doença residual após quimiorradiação neoadjuvante podem receber nivolumabe adjuvante atualmente – outro avanço no manejo do adenocarcinoma de JEG que não poderia ser antecipado no momento em que o Neo-AEGIS foi proposto.
O estudo Neo-AEGIS oferece dados randomizados importantes sobre a evolução de pacientes com adenocarcinoma de JEG localmente avançado. No entanto, o fato de os dois braços do estudo terem utilizado regimes que hoje são considerados subótimos limita a validade de suas conclusões e faz com que seus resultados não levem a uma mudança de conduta. Acredita-se que o estudo ESOPEC, que compara FLOT perioperatório com a terapia trimodal, trará luz adicional sobre o assunto.
Referência: Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial - Prof John V Reynolds, FRCS; Shaun R Preston, MD; Brian O'Neill, FFR RCSI; Prof Maeve A Lowery, MB BCh BA; Lene Baeksgaard, MD; Thomas Crosby, FRCR et al. Open Access. Published: September 18, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00243-1
