A norte-americana Food and Drug Administration (FDA) emitiu um guia1 com orientações para ajudar os patrocinadores a identificar a dosagem ideal para medicamentos contra o câncer em desenvolvimento clínico, com a recomendação de uma nova abordagem na definição de dosagens dos oncológicos da nova geração, incluindo as terapias-alvo. “Sem dúvida, o guia da FDA é uma quebra no paradigma dos ensaios clínicos fase 1 e first in human, onde a determinação da dose máxima tolerada é o objetivo inicial”, avalia o oncologista Fábio Franke (foto), Presidente da Aliança Pesquisa Clínica Brasil.
A agência reguladora lembra que, historicamente, os ensaios de determinação de dose para quimioterápicos citotóxicos foram projetados para determinar a dose máxima tolerada (DMT). No entanto, essa abordagem pode não ser compatível com os oncológicos modernos, incluindo inibidores de quinase e anticorpos monoclonais, projetados para atuar em alvos seletivamente programados, a partir da compreensão crescente da biologia tumoral.
Com base nesse reconhecimento, a FDA afirma que “essas terapias-alvo demonstram diferentes relações dose-resposta em comparação com a quimioterapia citotóxica, de modo que doses abaixo da DMT podem ter eficácia semelhante a DMT, mas com menos toxicidades”.
A FDA destaca ainda que o paradigma da DMT pode ter sérias implicações e “resultar em uma dosagem recomendada que é mal tolerada, afeta negativamente o funcionamento e a qualidade de vida e, além disso, afeta a capacidade do paciente de permanecer em um medicamento e, assim, obter o benefício clínico máximo”. A agência norte-americana ilustra uma realidade bem conhecida da oncologia, “pacientes que apresentam reações adversas de um tratamento podem ter dificuldade em tolerar tratamentos futuros, especialmente se houver toxicidades sobrepostas”.
“Já tínhamos essa percepção desde a publicação do artigo na New England Journal of Medicine2 que discutia, baseado em dados que demonstraram farmacocinéticas (níveis de droga no corpo), saturação-alvo e taxas de resposta do tumor semelhantes entre os pacientes tratados com drogas-alvo com a dose usada no ensaio de registro e aqueles tratados com doses menores, sugerindo que “menos pode ser mais”, afirma Franke.
“Na prática clínica já utilizamos a abordagem de escalonamento de dose de algumas terapias-alvo para evitar toxicidade exagerada e temos evidências de que a redução da dose por toxicidade não diminui a eficácia. Portanto, precisamos adequar essa realidade aos ensaios clínicos também”, conclui.
A íntegra do guideline está disponível em acesso aberto.
Referências:
1 - Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE
2 - M Shah et al. The Drug-Dosing Conundrum in Oncology - When Less Is More. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1445-1447. doi: 10.1056/NEJMp2109826.)
