As atuais decisões de tratamento de quimioterapia adjuvante no adenocarcinoma ductal pancreático são baseadas no status de desempenho do paciente e não nas características moleculares do tumor. Para abordar essa lacuna, Fraunhoffer et al. desenvolveram um modelo baseado em assinaturas transcriptômicas que promete prever com precisão a sensibilidade ao regime baseado em FOLFIRINOX modificado (mFFX) e à gemcitabina. Aplicado à coorte do estudo PRODIGE 24, o modelo foi validado, demonstrando capacidade de otimizar a seleção de tratamento.
Após a ressecção cirúrgica do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), os pacientes são tratados predominantemente com quimioterapia adjuvante, geralmente com regimes baseados em gemcitabina ou no regime FOLFIRINOX modificado (mFFX). Embora o mFFX tenha se mostrado mais eficaz do que os regimes baseados em gemcitabina, ele também está associado a maior toxicidade.
Os pesquisadores usaram conjuntos de dados de modelos pré-clínicos de PDAC, abrangendo perfis de resposta à quimioterapia para os componentes do regime mFFX. A partir deles, foram identificadas transcrições genéticas específicas associadas à resposta à quimioterapia. Três assinaturas de IA transcriptômicas foram obtidas pela combinação de diferentes ferramentas de aprendizado de máquina (machine learning): Análise de Componentes Independentes, Menor Encolhimento Absoluto e abordagem de Operador de Seleção-Floresta Aleatória.
“Integramos uma assinatura de gemcitabina desenvolvida anteriormente com as três assinaturas recém-desenvolvidas. A estratégia de aprendizado de máquina empregada para aprimorar essas assinaturas incorporou características transcriptômicas do microambiente tumoral, levando ao desenvolvimento da ferramenta Pancreas-View, finalmente validada clinicamente em uma coorte de 343 pacientes do estudo de fase III PRODIGE-24/CCTG PA6”, descrevem Fraunhoffer e colegas.
Pacientes que foram previstos como sensíveis aos medicamentos administrados (n=164; 47,8%) tiveram sobrevida livre de doença (SLD) mais longa do que os outros pacientes. A SLD mediana no grupo sensível a mFFX tratado com mFFX foi de 50,0 meses (HR estratificado: 0,31; IC de 95%, 0,21-0,44; p<0,001) e 33,7 meses (HR estratificado: 0,40; IC de 95%, 0,17-0,59; p<0,001) no grupo sensível à gemcitabina quando tratado com gemcitabina. Comparativamente, pacientes com previsões de assinatura não correspondidas com os tratamentos (n=86; 25,1%) ou aqueles resistentes a todos os medicamentos (n=93; 27,1%) tiveram menor SLD (10,6 e 10,8 meses, respectivamente).
“Este estudo apresenta uma ferramenta baseada em transcriptoma que foi desenvolvida usando modelos pré-clínicos e aprendizado de máquina para prever com precisão a sensibilidade ao mFFX e à gemcitabina”, destacam os autores.
A íntegra do estudo está disponível em acesso aberto no Annals of Oncology.
Referência:
Published: June 18, 2024 DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.06.010
