Nova análise do estudo STAMPEDE buscou caracterizar o perfil genômico do câncer de próstata metastático de novo. Os resultados estão em artigo de Gilson, C et al. no JCO Precision Oncology e devem apoiar futuros ensaios sobre biomarcadores no câncer de próstata. Os autores destacam que a doença de novo hormônio sensível tem perfil distinto daquele observado na doença metastática resistente à castração e nas coortes de prostatectomia. Quem analisa os resultados é Bernardo Garicochea (foto), oncologista e hematologista do Centro Paulista de Oncologia/Grupo Oncoclínicas e diretor médico do Laboratório OC Precision.
A abordagem genômica compreendeu duas etapas, considerando que as amostras de biópsia em parafina (FFPE) foram submetidas a 2 testes de sequenciamento de próxima geração direcionado (tNGS), no tumor e no DNA da linha germinativa.
No estágio 1, foram obtidos dados de tNGS de 185 tumores de 287 pacientes (65%); 98% tiveram câncer de próstata metastático de novo. “Observamos aberrações da via PI3K em 43%, devido à perda do número de cópias do PTEN (34%) e / ou mutações nos genes PIK3 ou AKT (18%) e mutação ou perda de TP53 em 33%. Não foram detectadas aberrações no receptor de andrógeno (AR); Perda de RB1 foi observada em 1%”, descrevem os autores. No estágio 2, 93 (92%) dos tumores de 101 amostras FFPE (biópsia obtida em 8 meses) foram sequenciados com sucesso, prospectivamente.
Os resultados mostram que a prevalência de deficiência de reparo do DNA (DDR) foi de 14% (somática) e 5% (linha germinativa). Mutações no gene BRCA2 e mutações no gene de reparo incompatível foram observadas exclusivamente na doença de alto volume. DDR aberrante (22% versus 15%), alterações na via Wnt (16% vs 4%) e a remodelação da cromatina (16% vs 8%) foram mais frequentes em pacientes com alto volume em comparação com aqueles com doença de baixo volume, mas o pequeno número de amostras limitou as comparações estatísticas.
“A caracterização genômica usando prospectivamente amostras residuais de tumores é possível e revela que o perfil genômico de mPCa de novo de alto volume e o câncer de próstata metastático avançado apresentam similaridades (via PI3K, DDR, Wnt, remodelação da cromatina) e diferenças (RA, RB1)”, analisam os autores. “Estes resultados informarão o desenho e a condução de ensaios direcionados a biomarcadores em homens com câncer de próstata metastático hormônio sensível”, sinaliza a publicação.
Mutações germinativas em pacientes com câncer de próstata de alto risco recém-diagnosticado
Por Bernardo Garicochea
Pacientes com câncer de próstata de alto risco recém-diagnosticado apresentam uma frequência muito elevada de mutações germinativas. Além disso, são os casos em que a maioria dos testes de mutação somática são solicitados, já que podem auxiliar na decisão do uso de terapia-alvo baseado no perfil mutacional do tumor e indicar possíveis biomarcadores preditivos de resposta a terapias já estabelecidas.
Para estabelecer a eficácia de estudos somáticos nesse grupo de pacientes e a prevalência de mutações germinativas, os autores partiram da extensa base de dados e de amostras de DNA tumoral e germinativo coletadas pelo estudo STAMPEDE, que recruta homens recém-diagnosticados com câncer de próstata de alto risco, hormônio-sensível.
Temos dados germinativos e somáticos de pacientes com câncer de próstata há vários anos através do estudo TCGA. A diferença desse estudo publicado no JCO é que toda a população nesse caso é composta por pacientes com doença metastática antes de serem tratados, provenientes de diversos centros. Já os estudos de NGS para mapear o genoma do câncer de próstata eram, em sua maioria, com pacientes com doença inicial ou de baixo risco, incluíam pacientes que já haviam iniciado tratamento, ou eram de centro único (como o MSK-IMPACT, do Memorial Sloan Kettering).
O estudo partiu da obtenção e sequenciamento por NGS de 185 amostras de câncer de próstata metastático de novo mantidas por até 8 meses em parafina. A plataforma de sequenciamento inicial usou quase 400 genes, mas para selecionar a frequência de casos que teriam alvo terapêutico, os autores se concentraram em um grupo pequeno de 14 genes que fazem parte do complexo de reparo DDR e, portanto, seriam sensíveis a terapias-alvo disponíveis.
Amostras de saliva para estudo germinativo foram obtidas em 92 pacientes. O estudo do painel somático apresentou 11% de casos com mutações em genes DDR. Como esperado, a análise mais extensa de genes mostrou ausência de mutações em genes de receptor de andrógeno, 33% com mutações em TP53%, 34% com aberrações em PTEN, 18% em PI3K, e frequências abaixo de 10% em WNT, APC e CTNNB1. 85% dos pacientes apresentavam alguma aberração genômica na análise pré-tratamento com painel NGS. O estudo com mutações germinativas mostrou que 5% dos casos tinham mutações em genes DDR, sendo BRCA2 e ATM os mais comuns.
Quando se levava em conta a prevalência e o tipo de mutação em pacientes com doença com alta carga tumoral ou baixa carga tumoral ao diagnóstico, a casuística era pequena, mas sugeria que mutações nos genes DDR seriam mais comuns em pacientes com maior volume tumoral e que certas mutações, como wt1 e em genes de remodelação de cromatina, eram também mais prevalentes nesse grupo, ao passo que mutações em TP53 ocorriam mais frequentemente em tumores com baixa carga tumoral.
Em resumo: o trabalho mostra que 5% dos pacientes com doença metastática ao diagnóstico tem mutações germinativas em genes DDR, ou seja, responsivos à inibição de PARP, e que 11% tem mutações nesses genes no tumor. O perfil de aberrações somáticas observada nos pacientes pré-tratamento é significativamente diferente daquele descrito em diversas outras séries de casos já tratados (que são a maioria dos casos estudados com painel somático na prática clínica). As diferenças na mais baixa prevalência de mutações DDR e na mais alta prevalência de mutações em Wnt podem sugerir estratégias de seleção de vias de sobrevivência da célula cancerosa quando exposta à deprivação androgênica, assim como a resposta inicial ao docetaxel.
Outro dado que merece ser explorado é a maior similaridade molecular entre tumores de grande volume com tumores castração-resistentes estudados em outras séries, sugerindo que algumas vias biológicas já estão acionadas em tumores mais volumosos, comuns em doença metastática andrógeno-resistente.
Referência: Gilson, C., Ingleby, F., Gilbert, D. C., Parry, M. A., Atako, N. B., … Ali, A. (2020). Genomic Profiles of De Novo High- and Low-Volume Metastatic Prostate Cancer: Results From a 2-Stage Feasibility and Prevalence Study in the STAMPEDE Trial. JCO Precision Oncology, (4), 882–897. doi:10.1200/po.19.00388
