Dados do primeiro estudo avaliando a associação genômica ampla para câncer colorretal de início precoce, diagnosticado <50 anos de idade, mostram novos loci de risco e genes de suscetibilidade, além de novas evidências associadas a fatores metabólicos e ao sistema imune.
A incidência de câncer colorretal de início precoce, diagnosticado <50 anos de idade, tem aumentado globalmente. O câncer colorretal (CCR) tem fortes determinantes genéticos e ambientais, mas variantes genéticas comuns e fatores de risco causais modificáveis subjacentes ao câncer colorretal de início precoce ainda são desconhecidos.
Os pesquisadores conduziram uma meta-análise de estudos de associação genômica ampla considerando 6.176 casos de câncer colorretal de início precoce (EOCRC, na sigla em inglês) e 65.829 controles, a partir das bases de dados do Epidemiology of Colorectal Cancer Consortium (GECCO), do estudo CORECT (Colorectal Transdisciplinary study), do Colon Cancer Family Registry (CCFR) e do UK Biobank. Em seguida, utilizaram o specific genome-wide association study (GWAS EOCRC) para investigar 28 fatores de risco modificáveis usando randomização mendeliana (RM).
Os resultados mostram dois novos loci de risco para câncer colorretal de início precoce em 1p34.1 e 4p15.33, não previamente associados ao risco de CCR. A análise também identificou uma variante de codificação deletéria (rs36053993, G396D) no gene de reparo de DNA associado à polipose MUTYH (OR = 1,80 [IC 95% = 1,47-2,22]) e evidenciou que a maior parte da suscetibilidade genética comum era de sinais não codificantes enriquecidos em marcadores epigenéticos presentes nas células do trato gastrointestinal.
“Identificamos novos genes de suscetibilidade ao EOCRC e, além de vias de sinalização TGFβ, SMAD, BMP e PI3K, nosso estudo destaca um papel para a sinalização da insulina e vias relacionadas ao sistema imunológico/infecção no EOCRC”, descrevem os autores. “Em nossas análises de RM, encontramos novas evidências de prováveis associações causais para níveis mais elevados de tamanho corporal e fatores metabólicos - como percentual de gordura corporal, circunferência da cintura, relação cintura-quadril, taxa metabólica basal e insulina em jejum - maior consumo de álcool e menor nível de escolaridade, com risco aumentado de EOCRC”, destacam.
Esses achados indicam suscetibilidade herdada ao EOCRC e sugerem estilo de vida modificável e alvos metabólicos que também poderiam ser usados para estratificar o risco de indivíduos para estratégias de triagem personalizadas ou outras intervenções.
Em síntese, o estudo revelou dois novos loci de risco específicos para EOCRC, além de identificar novos genes de risco. O trabalho também mostrou no EOCRC o envolvimento de diversas variantes de risco conhecidas no CRC, assim como outras associações causais, entre elas o papel de vias como a sinalização de insulina no câncer colorretal de início precoce e o nível educacional.
Referência: Published:February 24, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.02.008
