James Allison, do MD Anderson Cancer Center, e Tasuku Honjo, da Universidade de Kyoto, foram reconhecidos com o Prêmio Nobel de Medicina 2018 por seus estudos sobre as proteínas CTLA-4 e PD-1, respectivamente. Suas descobertas deram impulso ao desenvolvimento dos modernos inibidores de checkpoint. “Allison e Honjo mostraram como diferentes estratégias para regular o sistema imunológico podem ser utilizadas no tratamento do câncer. As descobertas seminais dos dois laureados constituem um marco na luta contra a doença”, afirmou o Comitê responsável pelo Nobel em anúncio realizado nesta segunda-feira, 1º de outubro, em Estocolmo, Suécia.
Durante a década de 1990, na Universidade da Califórnia, em Berkeley, James P. Allison estudou a proteína CTLA-4 de células-T. Ele foi um dos vários cientistas que observaram que o CTLA-4 funciona como um freio nas células T. Outras equipes de pesquisa exploraram o mecanismo como alvo no tratamento de doenças autoimunes. Allison, no entanto, teve uma ideia diferente, e desenvolveu um anticorpo que poderia se ligar ao CTLA-4, bloquear sua função e desencadear o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas.
Allison e colaboradores realizaram um primeiro experimento no final de 1994, com resultados espetaculares. Os modelos murinos com câncer foram curados pelo tratamento com os anticorpos que inibem o freio e liberam a atividade antitumoral das células T.
Apesar do pouco interesse da indústria farmacêutica, Allison continuou seus esforços para desenvolver a estratégia em uma terapia para humanos. Resultados promissores logo surgiram de vários grupos, e em 2010 um importante estudo clínico mostrou efeitos notáveis em pacientes com melanoma avançado, com desaparecimento de sinais de câncer remanescente, resultado nunca visto antes neste grupo de pacientes. O anticorpo se tornou o medicamento ipilimumabe, medicamento aprovado em 2011 pela Food and Drug Administration para o tratamento do melanoma metastático.
Descoberta do PD-1
Em 1992, alguns anos antes da descoberta de Allison, Tasuku Honjo descobriu a PD-1, outra proteína expressa na superfície das células-T. O pesquisador investigou sua função em uma série de experimentos realizados ao longo de muitos anos em seu laboratório na Universidade de Kyoto.
Os resultados mostraram que o PD-1, similar ao CTLA-4, funciona como um freio de células T, mas opera por um mecanismo diferente. Em experimentos com animais, o bloqueio da PD-1 também mostrou ser uma estratégia promissora na luta contra o câncer, o que abriu o caminho para a utilização da PD-1 como alvo no tratamento de pacientes.
O desenvolvimento clínico seguiu e, em 2012, um estudo importante demonstrou eficácia clara no tratamento de pacientes com diferentes tipos de câncer. Os resultados levaram à remissão a longo prazo e possível cura em vários pacientes com câncer metastático.
Os inibidores de checkpoint anti-PD-1 se mostraram ainda mais eficazes que o tratamento anti-CTLA-4. Os primeiros fármacos anti-PD-1 foram pembrolizumabe e nivolumabe, inicialmente aprovados em 2014 para o tratamento do melanoma, e hoje indicados para o tratamento de pacientes com diversos tipos de câncer, em diferentes cenários.
“As descobertas seminais representam uma mudança de paradigma na luta contra o câncer, uma vez que o fazem não atacando as células do tumor, mas ajustando o sistema imunológico”, observou o comitê do Nobel. “O número de diferentes tipos de câncer para os quais a imunoterapia está sendo eficaz em alguns pacientes continua a crescer. Além disso, pesquisas em andamento têm demonstrado que a terapia combinada anti-CTLA-4 e anti-PD-1 pode ser ainda mais eficaz”, acrescentou.
O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina é oferecido anualmente pelo Karolinska Institutet.
Publicações-chave:
Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 11(11), 3887–3895.
Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 271(5256), 1734–1736.
Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. (1997). Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 94(15), 8099–8103.
Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. (1999). Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 11, 141–151.
Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. (2000). Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med, 192(7), 1027– 1034.
Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. (2003). Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA, 100(8), 4712-4717.
Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T. (2005). PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol, 17(2), 133–144.
