O urologista Marcus V. Sadi, do Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-Oncologia (COBEU), comenta o estudo TOAD, o primeiro estudo randomizado sobre terapia hormonal na subida do PSA após tratamento curativo.Para avaliar qual o melhor momento para iniciar a terapia de privação de androgênio (ADT, da sigla em inglês) pesquisadores consideraram a sobrevida global em pacientes com câncer de próstata que receberam ADT imediata e naqueles que receberam ADT em momento posterior. Os dados foram publicados em maio no Lancet Oncology e mostram a superioridade do tratamento imediato.
Neste estudo de fase 3, os pesquisadores selecionaram 293 pacientes, 261 com recorrência do PSA; 32 não elegíveis ao tratamento com intenção curativa. Os pacientes foram randomizados para receber ADT imediata (n=142) ou posterior (n=151). Após um seguimento com duração mediana de 5 anos (IQR 3·3–6·2), 16 homens morreram no braço de tratamento imediato (11%) e 30 morreram no braço que recebeu tratamento posterior (20%). Em 5 anos, a sobrevida global foi de 91,2% com ADT imediata (84·2–95·2) e de 86,4% (95% CI 78·5–91·5) no braço que recebeu terapia posterior (log-rank p = 0,047).
A razão de risco para a sobrevida global de ADT imediata versus posterior foi de 0,55 (95% CI 0·30–1·00; p=0·050).
Eventos adversos grau 3 relacionados ao tratamento foram registrados por 23 pacientes. Eventos cardiovasculares ocorreram em nove (6%) pacientes no braço que recebeu ADT posterior e em 13 (9%) no braço de tratamento imediato.
Participaram 29 centros de oncologia na Austrália, Nova Zelândia e Canadá. Foram considerados elegíveis pacientes que tiveram elevação do PSA após tratamento anterior com intenção curativa (cirurgia, com ou sem radioterapia pós-operatória). Os pacientes foram estratificados por tipo de terapia anterior, intervalo livre de recidiva e tempo de duplicação do PSA. Também foram inscritos no estudo pacientes que não foram considerados adequados para tratamento curativo, em função da idade, comorbidade ou doença localmente avançada. Nesse grupo, os pacientes foram estratificados pelo status metastático.
O estudo considerou como ADT qualquer forma de terapia de privação de androgênio.
A análise final mostra que o momento de incluir a terapia de privação androgênica deve ser discutido com o paciente e interfere nos resultados de sobrevida (ClinicalTrials.gov : NCT00110162).
Interpretação dos resultados
*Por Marcus Sadi
Para Marcus Sadi, do Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-Oncologia (COBEU) o TOAD tem evidentemente o mérito de ser o primeiro ensaio randomizado sobre o tempo da introdução da terapia hormonal na elevação do PSA após tratamento curativo.
Os resultados mostram que a sobrevida global dos pacientes com recidiva de PSA após cirurgia ou radioterapia fica prolongada com uso precoce de ADT. No entanto, existem limitações, algumas apontadas no próprio estudo, sobre a interpretação destes resultados.
Houve uma grande heterogeneidade entre os pacientes estudados. Não houve critérios de idade para inclusão dos pacientes; mas, foram excluídos do estudo aqueles com expectativa de vida menor do que 5 anos.
Foram estudados dois grupos de pacientes para comparar o uso de ADT precoce ou tardia: grupo 1 foram pacientes com recidiva bioquímica após tratamento curativo com radioterapia ou cirurgia; grupo 2: pacientes inadequados para tratamento curativo devido à idade, co-morbidades ou estádio clinico avançado. Os resultados foram analisados em conjunto, mas depois foi realizada análise de subgrupo para os pacientes apenas com recidiva do PSA (grupo 1).
O recrutamento de pacientes foi muito mais lento do que o previsto e apenas um terço dos homens previstos no desenho da investigação cumpriram os critérios de elegibilidade para participar do estudo. A maioria dos pacientes foi selecionado por clínicas de radioterapia, o que pode dificultar a interpretação destes resultados para pacientes com falha bioquímica após à prostatectomia radical.
Os critérios de falha PSA após radioterapia pélvica foram inicialmente os utilizados pela ASTRO e depois modificados para os critérios de Phoenix.
Nos pacientes submetidos a prostatectomia foram incluídos pacientes tanto com PSA indetectável no pós-operatório assim também como aqueles cujo PSA foi > 0.2 ng/ml após a cirurgia.
Para o cálculo do tempo de duplicação do PSA foram aceitas duas dosagens de PSA realizadas com intervalo de 1 mês, critérios estes que não são os ideais.
Foi permitido o uso de ADT neoadjuvante ou adjuvante por um máximo de 12 meses há mais de de 1 ano antes da randomização. ADT incluiu bloqueio contínuo [simples com LHRH-A ou bloqueio máximo] ou bloqueio intermitente
O critério para introdução do ADT no grupo "tardio" foi após dois anos, mas não é claro qual foi o tempo mediano para a introdução do tratamento nesta população. Ainda assim, 41% dos pacientes deste grupo não receberam qualquer ADT porque não desenvolveram os critérios de seleção utilizados [PSA-DT <6 meses ou aparecimento de metástases].
A avaliação de doença sistêmica foi feita somente com tomografia e mapeamento ósseo com Tc99.
Houve 11% de mortes no grupo com ADT imediata versus 20% no grupo tardio. Após 7 anos a sobrevida foi de 81% versus 65% respectivamente. Entretanto para os pacientes do grupo 1 [aqueles com recidiva bioquímica] as curvas de sobrevida foram muito similares nos primeiros anos e somente começaram a se separar após 5 anos, aí então mostrando benefício real para o grupo tratado precocemente.
Ocorreram 18 mortes por câncer da próstata no estudo, todas nos pacientes do grupo 1: 4% no grupo tratado precocemente e 8% no grupo com ADT tardio. Embora isto reflita um HR de 0.56, também produz a informação importante que a maioria dos pacientes com recidiva bioquímica após tratamento curativo não falecem de câncer da próstata durante um tempo mediano de 5 anos de seguimento, mesmo com introdução tardia de qualquer tipo de bloqueio androgênico. Nos pacientes do grupo 2 todas as mortes não foram por câncer da próstata.
Referências: Timing of androgen-deprivation therapy in patients with prostate cancer with a rising PSA (TROG 03.06 and VCOG PR 01-03 [TOAD]): a randomised, multicentre, non-blinded, phase 3 trial -
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00107-8 Publis. hed Online: 04 May 2016
