Embora o papel da quimioterapia adjuvante para pacientes com câncer de mama inicial tenha sido claramente estabelecido (EBCTCG, 2005)1, questões clínicas importantes permanecem sem resposta. O British Journal of Cancer discutiu em editorial2 os primeiros resultados do estudo de fase III do Grupo de Pesquisa de Oncologia Helênica (HORG)3, publicados no mesmo periódico, comparando administração sequencial versus concomitante de antraciclina e taxano em pacientes com câncer de mama de alto risco com nódulos negativos.
Regimes contendo antraciclina e taxano melhoram os resultados a longo prazo em relação ao uso de antraciclina isoladamente4 (EBCTCG, 2012). Novas estratégias para definição de doses e horários também foram exploradas para otimizar a entrega de quimioterapia adjuvante e melhorar os resultados clínicos. No entanto, a maioria dos grandes estudos adjuvantes incluíram pacientes com nódulos positivos (Shao et al, 2012)5, deixando alguma incerteza quanto à magnitude do benefício em pacientes de alto risco com nódulos negativos.
Mavroudis et al relatam os resultados do estudo do Grupo de Pesquisa de Oncologia Helênica de fase III (HORG), comparando administração sequencial versus concomitante de uma antraciclina e um taxano em pacientes com câncer de mama de alto risco e nódulos negativos. A definição de alto risco foi tamanho T2 ou maior, ou tamanho T1, e pelo menos dois dos seguintes critérios: ausência de receptor de estrogênio (ER) e de expressão do receptor de progesterona (PR), grau histológico 3, Ki67> 40% ou invasão linfovascular ou perineural.
Entre 2001 e 2013, 658 mulheres foram randomizadas 1:1 para receber 90 mg/m2 de epirrubicina por quatro ciclos seguido de 75 mg/m2 de docetaxel por quatro ciclos (regime sequencial, n = 329) ou epirrubicina na dose de 75 mg/m2 mais docetaxel 75 mg/m2 por seis ciclos (regime concorrente, n= 329). Todos os ciclos de quimioterapia foram administrados a cada 21 dias, com profilaxia com G-CSF obrigatória no braço concorrente e opcional no braço sequencial. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença (DFS).
A população estudada incluiu 44% de mulheres na pré-menopausa, 64% de pacientes com receptores hormonais positivos, 56% com tamanho tumoral > 2 cm (T2) e 53% com histologia de grau 3.
Resultados
O estudo do HORG envolveu a participação de 10 centros, em 12 anos de seguimento. A intensidade da dose planejada em ambos os braços foi otimizada, pois o tratamento foi administrado a tempo em mais de 96% dos ciclos e a redução da dose foi necessária em menos de 5% dos ciclos entregues (lembrando que a profilaxia primária com fatores de crescimento era obrigatória no braço concorrente e opcional no braço sequencial).
Após um seguimento médio de 70,5 meses, houve 29 (8,8%) recidivas de doença no braço sequencial contra 42 (12,8%) no braço de tratamento concorrente (p = 0,102), com 11 mortes (3,3%) vs 19 (5,8%) no braço sequencial e concorrente, respectivamente.
Nessa análise intermediária, o estudo sugere uma diferença estatisticamente não significante na sobrevida livre de doença (SLD) favorecendo o uso sequencial de antraciclinas e taxanos versus o regime simultâneo (92,6% vs 88,2%, HR 1,591, IC 95%: 0,990-2,556; p = 0,055). Esta diferença parece ser maior na coorte de receptores hormonais negativos, tanto em SLD (92,2% vs 83,6%, HR 2,214, IC 95% 1,068-4,593, p = 0,033), quanto em sobrevida global (HR 3,39, IC 95% 0,94- 12,081, p = 0,062).
Em conclusão, o estudo acrescenta novas evidências sobre a administração sequencial versus concomitante de um regime de antraciclina e um regime de taxano, com dados para suportar uma estratégia de quimioterapia ideal para pacientes com câncer de mama de alto risco com linfonodos negativos.
O editorial do British Journal of Cancer destaca que outra importante consideração do estudo do HORG é mostrar o prognóstico geral relativamente favorável para esta população de pacientes. A sobrevida livre de doença em 5 anos entre 88-92% é dramaticamente melhor do que a suposição estatística inicial do estudo, de 65%. No entanto, os dados ainda não estão maduros, mas a expectativa é de que os resultados continuem favoráveis em futuras análises. Na coorte predominantemente triplo negativo (como o HER-2 era desconhecido neste estudo), a SLD em 5 anos no braço sequencial foi de 92,2%, indicando que nem todos os casos de câncer de mama triplo-negativos demonstram resultados ruins.
Intensidade da dose
O estudo de Mavroudis et al levanta a questão da importância relativa da dose cumulativa versus a intensidade da dose para a quimioterapia adjuvante em câncer de mama em estágio inicial. O braço combinado de fato entregou doses cumulativas maiores de epirrubicina (450 mg/m2) e docetaxel (450 mg/m2) em relação ao braço sequencial (epirrubicina 360 mg/m2 e docetaxel 300 mg/m2). Assim, uma vez que o limite da dose total seja superado, talvez as doses cumulativas mais altas não aumentem a eficácia, mas sim aumentem a toxicidade cumulativa (como toxicidade cardíaca e neuropatia) para antraciclinas e taxanos, respectivamente), como argumenta o editorial do British Journal of Cancer.
O cálculo da intensidade da dose de cada agente (medido como mg/m2 por semana) fornece alguma informação sobres o raciocínio biológico capaz de explicar as diferenças. O braço sequencial recebeu 20% a mais de intensidade de dose de antraciclina em comparação com o braço combinado. Não houve diferença na intensidade da dose para docetaxel nos braços (25 mg/ m2 por semana). Este conceito valida a descoberta do ensaio NEAT (National Epirubicin Adjuvant Trial)6 realizado em 2008 com 2021 pacientes em 65 centros britânicos, que demonstrou que uma maior intensidade de dose confere resultados favoráveis a longo prazo (Earl et al, 2008).
Referências:
1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687–1717.
2. N LeVasseur and S K Chia (2017). Sequential versus concurrent chemotherapy for adjuvant breast cancer: does dose intensity matter? British Journal of Cancer (2017) 117, 157–300. doi:10.1038/bjc.2017.176. Published online 22 June 2017
3. Mavroudis D, Saloustros E, Boukovinas I, Papakotoulas P, Kakolyris S, Ziras N, Christophylakis C, Kentepozidis N, Fountzilas G, Rigas G, Varhalitis I, Kalbbakis K, Agelaki S, Hatzidaki D, Georgoulias V (2017) Sequential vs concurrent epirubicin and docetaxel as adjuvant chemotherapy for high-risk, node-negative, early breast cancer: an interim analysis of a randomised phase III study from the Hellenic Oncology Research Group. Br J Cancer (e-pub ahead of print 22 June 2017; doi:10.1038/bjc.2017.158.
4. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) (2012) Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 379: 432–444.
5. Shao N, Wang S, Yao C, Xu X, Zhang Y, Lin Y (2012) Sequential versus concurrent anthracyclines and taxanes as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of phase III randomized control trials. Breast 2: 389–393.
6. Earl HM, Hiller L, Dunn JA, Bathers S, Harvey P, Stanley A, Grieve RJ, Agrawal RK, Fernando IN, Brunt AM, McAdam K, O’Reilly S, Rea DW, Spooner D, Poole CJ (2008) NEAT: National Epirubicin Adjuvant Trial-toxicity, delivered dose intensity and quality of life. Br J Cancer 21: 1226–1231.
